 |
|---|
หน้าหลัก | สุขภาพดี | สุภาพสตรี | การแปลผลเลือด | โรคต่างๆ | วัคซีน
ตับอักเสบจากยา
สามารถจำแนกรูปแบบตามลักษณะเด่นได้ 3 แบบ คือ
1. Cytotoxic Hepatocellular Injury
ลักษณะพยาธิสภาพที่พบ เช่น cell necrosis, steatosis และ cellular degeneration โดยลักษณะที่พบคล้ายกับกลุ่มตับอักเสบจากไวรัส โดยทั่วไปกลุ่มนี้มักมีระดับเอนไซม์ตับสูงขึ้นมาก ตั้งแต่ 10-500 เท่า ร่วมกับมีการเพิ่มขึ้นของ alkaline phosphatase เล็กน้อย (มักไม่เกิน 3 เท่า) รวมถึงทำให้เกิดภาวะตับวายเฉียบพลันได้บ่อย ซึ่งพบอัตราตายสูงกว่า 80%
Necrosis ที่เกิดขึ้น อาจเป็นได้ทั้งแบบ zonal และ nonzonal ขึ้นอยู่กับชนิดของยา โดย zonal necrosis มักเกิดจากส่วนผสมที่มี intrinsic toxicity อยู่ในตัว เช่น carbon tetrachloride (zone 3), acetaminophen (zone 3), ferrous sulfate (zone 1) แต่ในกลุ่ม nonzonal มักเกิดจากยาที่มีพิษเป็นแบบ idiosyncratic เช่น diclofenac, isoniazid, methyldopa 6-7
2. Steatosis (fatty degeneration)
ทำให้เกิดอาการผิดปกติคล้ายกับกลุ่ม Reyes syndrome หรือ acute fatty liver of pregnancy โดยจะพบอาการเหลืองได้ไม่มาก รวมถึงระดับเอนไซม์ตับมักจะต่ำกว่ากลุ่ม cytotoxic โดยพบว่าอยู่ที่ 8-20 เท่า ในกลุ่มนี้แม้ว่าอาการแสดง และการตรวจทางห้องปฏิบัติการจะไม่ผิดปกติมาก แต่ความรุนแรงของโรคยังสูงอยู่ การพยากรณ์โรคไม่ดี รวมถึงอัตราตายยังสูงเช่นกัน โดย triglyceride ที่สะสมในเซลล์ตับจะเป็นตัวการสำคัญในการทำให้เกิดความผิดปกติ โดยการสะสมของไขมันดังกล่าว มีได้ 2 ลักษณะ คือ
2.1 Macrovesicular steatosis ตัวไขมันจะสะสมเป็น large vacuoles โดยมักไม่รบกวนการทำงานของตับ โดยสารที่ทำให้เกิดลักษณะดังกล่าวได้แก่ steroid, เหล้า
2.2 Microvesicular steatosis เป็นลักษณะทางพยาธิสภาพที่ตรวจพบบ่อยกว่า มักเป็น microvesicular steatosis โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกลุ่มที่ได้ intravenous tetracycline และ amiodarone ยาตัวอื่นที่เป็นไปได้ เช่น aspirin, cocaine, valproic acid, zidovudine, stavudine (AZT) หรือ didanosine (ddI)
3. Cholestatic
ในกลุ่มนี้อาจให้ลักษณะทางคลินิกคล้ายกับการเหลืองจากภาวะ extrahepatic obstruction ได้ โดยยามักรบกวนหรือมีผลต่อการหลั่งน้ำดี โดยความรุนแรงของ cholestatic มักเป็นลักษณะเฉพาะของยาแต่ลพชนิดซึ่งดูเหมือนขึ้นอยู่กับขนาดยาด้วยเช่นกัน โดยผู้ป่วยส่วนใหญ่มักมี alkaline phosphatase สูงกว่าปกติ 2 เท่า
ผู้ป่วยส่วนมากมักไม่มีอาการมาก อาจมีเพียงตาเหลืองและคันตามตัวเท่านั้น อาจพบระดับเอนไซม์ตับสูงขึ้นได้บ้าง การพยากรณ์โรคดีในกลุ่มนี้ โดยอัตราตายน้อยกว่า 1%
ถ้าดูจากลักษระทางพยาธิสภาพของเนื้อตับสามารถแบ่ง cholestatic ได้เป็น 3 แบบ คือ
3.1 Hepatocanalicular (cholangiolitic) cholestasis ลักษณะเด่นที่พบ คือ มี portal inflammation โดยมี hepatocellular injury เพียงเล็กน้อยและอยู่ในบริเวณเดียวกับบริเวณที่เกิด cholestasis ยาที่ทำให้เกิดพยาธิสภาพแบบนี้ เช่น chlorpromazine, naproxen, captopril, sulfonylureas, dicloxacillin และ erythromycin estolate ส่วนระดับเอนไซม์ของตับมีได้ตั้งแต่ปกติ ไปจนถึงสูงขึ้น 8 เท่า ขณะที่ระดับ alkaline phosphatase อาจสูง 3-10 เท่า
3.2 Canalicular (bland) cholestasis เป็นภาวะ cholestasis ที่มีการอักเสบของเซลล์ตับร่วมด้วยน้อยมาก ระดับเอนไซม์ของตับมักปกติ หรือสูงขึ้นไม่เกิน 5 เท่า ขณะที่ระดับ alkaline phosphatase อาจสูงขึ้น 3 เท่าได้ ยาที่พบบ่อยในกลุ่มนี้ เช่น anabolic steroid และยาคุมกำเนิด
3.3 Mixed cholestasis โดยพบลักษณะของทั้ง hepatocanalicular และ canalicular cholestasis ร่วมกัน ยาที่พบบ่อย เช่น phenytoin
อาการและอาการแสดงนอกตับ
ยาบางตัวอาจให้การแสดงนอกตับร่วมด้วย
Chronic Hepatic Injury
1.1 Chronic active hepatitis
พบว่ามี 4 รูปแบบที่เกิดขึ้นได้ คือ
1.2 Drug-induced chronic stestosis
ในกลุ่มนี้ ลักษณะทางพยาธิสภาพที่ตรวจพบมักเป็น macrovesicular ateatosis ต่างจาก microvesicular steatosis ในกลุ่มที่เป็นเฉียบพลัน โดยทั่วไปอาการทางคลินิกมักเป็นรุนแรงน้อยกว่า อาการมีได้หลากหลาย จากไม่มีอาการผิดปกติ ไปจนถึงการเกิดอาการของตับแข็งในเวลาไม่กี่เดือน โดยอาการที่พบบ่อย คือ ตับโต ยาในกลุ่มนี้ เช่น glucocorticoid, metrotrexate, nifedipine, total parenteral nutrition, mercury, ethanol
1.3 Phospholipidosis
ส่วนใหญ่มักพบในกลุ่มที่เป็นพิษแบบเฉียบพลัน แต่สามารถพบได้ในกลุ่มที่เป็นเรื้อรังเช่นกัน ลักษณะที่พบ คือ engorged lysosome with phospholipids เกิดเป็น foamy hepatocytes ซึ่งเชื่อว่าการรวมกันของ phospholipid และยา จะป้องกันการย่อยสลายของ phospholipids โมเลกุลดังกล่าวได้ ซึ่งถ้าดูจากกล้องจุลทรรศน์อิเลคตรอนจะพบ lamellated lysosomes โดยพบว่าอัตราการเปลี่ยนแปลงสู่ภาวะตับแข็งสูงขึ้นเมื่อพบลักษณะดังกล่าว ยาที่ทำให้เกิด เช่น amiodarone, amitryptyline, chlorpheniramine, chlorpromazine หรือ chloroquine
1.4 Pseudoalcoholic Liver Disase
ลักษณะพยาธิสภาพที่ตรวจพบ มี alcoholic hyaline, neutrophilic inflammation และ cirrhosis คล้ายกับกลุ่มที่เป็นโรคตับจากสุรา ยาที่ทำให้เกิด เช่น nifedipine, diethylstilbestrol, glucocorticoids, grisiofulvin, valproic acid, tamoifen
1.5 Fibrosis and Cirrhosis การเกิด liver injury อย่างต่อเนื่อง นำไปสู่ภาวะการเกิดตับแข็งตามมา โดยกลไกการเกิดตับแข็งมีได้หลายแบบแล้วแต่ชนิดของยา เช่น chronic steatosis ในยา amiodarone, chronic congestive hepatopathy ร่วมกับ veno-occlusive disease ในยาคุมกำเนิดและ azathioprine หรือ noncirrhosis portal hypertension ในผู้ป่วยที่ได้รับ vitamin A, vinyl chloride หรือ copper sulfate
2. Chronic cholestsis มีลักษณะที่พบได้ 2 รูปแบบ คือ
2.1 Chronic intrahepatic cholestasis
ในกลุ่มนี้อาจให้อาการเหมือนผู้ป่วย primary biliary cirrhosis ได้ อย่างไรก็ตาม มักตรวจไม่พบ antimitochondrial antibodies นอกจากนี้ยังอาจเป็นผลต่อเนื่องมาจากภาวะ acute drug-induced cholestasis ได้ โดยส่วนใหญ่ อาการทั้งหมดจะกลับมาสู่ภาวะปกติได้ เมื่อหยุดยา แต่อาจต้องใช้เวลานานเป็นเดือน
ยาที่ทำให้เกิด เช่น amitryptyline, ampicillin, amoxicillin-clavulonic acid, carbamazepine, cytochromeroheptadine, chlorpromazine, phenytoin, cotrimoxazole, thiabendazole, tetracycline, anabolic steroid และยาเม็ดคุมกำเนิด
2.2 Biliary cirrhosis
โดยทั่วไปยาที่มีพิษต่อทางเดินน้ำดีมักเป็นหลังจากการรักษา metastasis carcinoma ด้วย floxuridine โดยลักษณะที่ดูจาก cholangiogram เข้าได้กับ primary sclerosing cholangitis โดยผู้ป่วยมักมีอาการปวดท้องด้านขวาบน อ่อนเพลีย น้ำหนักลด ตาเหลือง
3. Vascular disease มีได้ 3 รูปแบบใหญ่ ๆ คือ
3.1 Hepatic vein thrombosis
โดยอาจให้อาการเหมือนกลุ่ม Budd-Chiari syndrome ได้ ยาที่พบบ่อยเช่น ยาเม็ดคุมกำเนิด ซึ่งหากได้รับการวินิจฉัยและการรักษาที่ถูกต้อง อาจทำให้เกิด portal hypertension และตับวายได้
3.2 Venoocclusive disease (VOD)
อาจให้อาการเหมือนกลุ่ม Budd-Chiari syndrome แต่การอุดกั้นหลอดเลือดดำของตับใน VOD มักเกิดที่ระดับ terminal hepatic venules มากกว่าในระดับ hepatic vein หรือ IVC โดยยาที่ทำให้เกิด เช่น azathioprine, vitamin A, cyclophosphamide, tetracycline รวมถึงยาเม็ดคุมกำเนิด
3.3 Peliosis hepatis
ลักษณะที่พบ คือ มี multiple, small, dilated blood-filled cavities ในเนื้อตับ โดยปกติมักเกี่ยวข้องกับเนื้องอกในตับ หรือ cholestasis แต่ก็เกิดจากยาบางอย่างได้ เช่น anabolic steroid, Danazol, vitamin A, tamoxifen, hydroxyurea ยาเม็ดคุมกำเนิดโดยลักษณะดังกล่าวมักหายเองหลังหยุดยา
4. Granulomatous disease
พบ noncaseating granuloma ได้จากยาหลายชนิด เช่น allopurinol, amiiodarone, carbamazepine, diazepam, diltiazem, isoniazid, methyldopa, phenytoin, quinidine, sulfonamide, sulfonylurea โดยตำแหน่งที่พบบ่อย คือบริเวณ periportal และ portal ผู้ป่วยอาจมีไข้ค่ำ ๆ อ่อนเพลีย
5. Neoplasia
มียาบางชนิดที่เกี่ยวข้องกับการเกิดเนื้องอกในตับบางชนิด เช่น
5.1 Hepatic adenoma
เป็น benign tumour ของตับ แต่มีโอกาสที่จะเกิดการแตกของก้อนเนื้อ เกิดเป็น hemoperitoneum ได้ เกิดได้จากการใช้ยาในกลุ่ม anabolic steroid และยาเม็ดคุมกำเนิด ซึ่งโดยทั่วไปมักดีขึ้นหลังหยุดยา
5.2 Angiosarcoma
พบได้น้อยมาก ในผู้ป่วยที่ได้รับ arsenic, radium, inorganic coppers หรือ polyvinyl chloride รวมถึง anabolic steroid ซึ่งการพยากรณ์โรคไม่ดี โดย life expectancy เฉลี่ยที่ 6 เดือนหลังได้รับการวินิจฉัย
5.3 Hepatocellular carcinoma
สารที่มีโอกาสทำให้เกิด เช่น aflatoxin, สุรา และยาเม็ดคุมกำเนิด
การวินิจฉัย
โดยทั่วไป การวินิจฉัยทำได้ค่อนข้างยาก ความสัมพันธ์ระหว่างยาที่ทานกับพิษต่อตับไม่สามารบอกได้ชัดเจน รวมถึงในบางครั้ง ยาที่ผู้ป่วยได้รับมีมากกว่าหนึ่งชนิด รวมถึงในบางรายอาจมีความผิดปกติของตับร่วมด้วยอยู่ก่อนหน้าแล้ว จึงควรนึกถึงภาวะนี้ร่วมด้วยเสมอในผู้ป่วยที่มีปัญหาเรื่องตับ
มีความพยายามในการจัดรวบรวมกลุ่มอาการต่าง ๆ เข้าด้วยกัน เพื่อจัดเปฌนเกณฑ์ในการวินิจฉัย เช่น Council for International Organizations of Medical Sciences (CIMOS) scale หรือ Maria & Victorino (M&V) Clinical Scale หรือ International concensus meeting 1989 ที่เสนอว่าคิดถึงตับอักเสบจากยามากขึ้น เมื่อมีอาการของตับอักเสบในระหว่าง 5-90 วัน นับแต่ได้ยาครั้งแรก หรือภายใน 15 วันหลังจากได้ยาครั้งสุดท้าย รวมถึงครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยจะมีค่า ALT ลดลงใน 8 วัน หลังจากหยุดยา และมักไม่สูงขึ้นอีกใน 30 วัน อย่างไรก็ตามเกณฑ์ดังกล่าวมีข้อจำกัดที่ยังไม่คลอบคลุมความหลากหลายของยาต่าง ๆ ได้
โดยทั่วไปลักษณะที่ชวนสงสัยว่าจะเป็นโรคตับจากยา เช่น ไม่มีประวัติความผิดปกติของตับมาก่อนอาการและการตรวจพบเป็นหลังจากการได้ยานั้น ๆ รวมถึงอาการดีขึ้นหลังหยุดยา และถ้าในกลุ่มที่โรคมีผลมาจากกลไกการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันที่มากผิดปกติการทดลองให้ยาไปใหม่ อาจทำให้อาการแย่ลงเร็วได้
การตรวจเพิ่มเติมต่าง ๆ ส่วนใหญ่ มีจุดมุ่งหมายเพื่อตัดสาเหตุอื่น ๆ ออกไป ในกรณีของการเจาะชิ้นเนื้อตับมาตรวจ พิจารณาทำเมื่อการวินิจฉัยยังไม่ชัดเจน โดยเฉพาะในรายที่เมื่อหยุดยาไปแล้วอาการยังเปลี่ยนแปลงในทางที่แย่ลง โดยลักษณะที่พบได้บ่อยและมีแนวโน้มเป็นจากยา คือ การตรวจพบ zonal necrosis, microvesicular fatty change, eosinophils infiltration cholestasis, granulomas, destructive bile duct and vascular lesions ส่วนการวินิจฉัยโดยการทดลองยากลับเข้าไปใหม่ โอกาสเสี่ยงต่อการเกิดตับอักเสบที่รุนแรงมากกว่า จึงไม่ควรทำ
การรักษา
การรักษาหลัก คือหยุดยาที่สงสัยว่าจะเป็นสาเหตุส่วนการรักษาจำเพาะกับยาแต่ละชนิดแทบไม่มีประโยชน์ยกเว้นในรายของ N-acetylcysteine ในผู้ป่วย acetaminophen overdose
โดยทั่วไป อาการมักกลับเป็นปกติหลังหยุดยา อย่างไรก็ตามภาวะตับวายเฉียบพลันที่เกิดจาก idiosyncratic มีอัตราตายสูงถึง 80% หากไม่ได้รับการผ่าตัดเปลี่ยนตัด สรุปหลักปฏิบัติและข้อแนะนำในการดูแลผู้ป่วยดังนี้
1. หยุดยาที่สงสัย สังเกตอาการอย่างใกล้ชิดหลังหยุดยา โดยทั่วไปมักดีขึ้นในเวลาเป็นวัน ยกเว้นยาบางชนิดที่อาจแย่ลงหลังหยุดยานานเป็นสัปดาห์ เช่น amoxiciilin-clavulonic acid, phenytoin
2. กรณีมีอาการและผลเลือดการทำงานของตับเข้าได้กับภาวะตับว่า จำเป็นต้องรับไว้ในโรงพยาบาลเพื่อสังเกตอาการอย่างใกล้ชิด
3. Corticosteroid ยังไม่มีการพิสูจน์ที่แสดงให้เห็นว่ามีประโยชน์ใน drug toxicity แม้ว่าอาจมีที่ใช้ในกรณีที่มีผื่นที่ผิวหนังร่วมด้วยก็ตาม
4. กรณีได้รับยาที่สงสัยในปริมาณที่มากเกินไปต้องรักษาแบบภาวะฉุกเฉินของการได้รับสารพิษ รวมถึงพิจารณาให้ antidote ถ้ามี
5. หลีกเลี่ยงการ rechallenge ยาที่สงสัย
6. กรณีที่เป็นยาใหม่ที่เพิ่งนำมาใช้ ควรมีการเฝ้าระวังผลข้างเคียงอย่างใกล้ชิด โดยเฉพาะอย่างยิ่งในช่วงหนึ่งปีแรก
7. กรณียาที่ทราบว่ามีโอกาสทำใหเกิดตับอักเสบได้ เช่น isoniazid, diclofenac ควรติดตามค่าการทำงานของตับเป็นประจำทุก 1 เดือน ในช่วง 3-6 เดือนแรก รวมทั้งให้คำแนะนำแก่ผู้ป่วยเพื่อสังเกตอาการหลังจากนั้นอาจติดตามทุก 6 เดือน หรือเมื่อมีอาการที่น่าสงสัย