หน้าหลัก | สุขภาพดี | สุภาพสตรี | การแปลผลเลือด | โรคต่างๆ | วัคซีน | อาหารเพื่อสุขภาพ
โฟเลตมีผลอย่างไรต่อสุขภาพ?
นักวิทยาศาสตร์กำลังศึกษาโฟเลตเพื่อทำความเข้าใจว่ามันส่งผลต่อสุขภาพอย่างไร ต่อไปนี้คือตัวอย่างต่างๆ ของสิ่งที่งานวิจัยนี้ได้แสดงให้เห็น
ข้อบกพร่องของท่อประสาท
การรับประทานกรดโฟลิกก่อนตั้งครรภ์และระหว่างตั้งครรภ์ระยะแรกจะช่วยป้องกันความบกพร่องของท่อประสาทในทารกได้ ข้อบกพร่องของหลอดประสาทเป็นข้อบกพร่องที่สำคัญแต่กำเนิดในสมองของทารก (ภาวะสมองขาดเลือด) หรือกระดูกสันหลัง (spina bifida) แต่ประมาณครึ่งหนึ่งของการตั้งครรภ์ทั้งหมดไม่ได้วางแผนไว้ ดังนั้น ผู้หญิงและวัยรุ่นหญิงทุกคนที่สามารถตั้งครรภ์ได้ควรรับประทานกรดโฟลิก 400 ไมโครกรัมต่อวันจากอาหารเสริม อาหารเสริม หรือทั้งสองอย่าง นอกเหนือไปจากโฟเลตที่ได้รับจากการปฏิบัติตามรูปแบบการรับประทานอาหารที่ดีต่อสุขภาพ
ตั้งแต่ปี 1998 สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) ได้กำหนดให้บริษัทอาหารเติมกรดโฟลิกในขนมปังเสริมคุณค่า แป้ง ข้าวโพดป่น พาสต้า ข้าว และผลิตภัณฑ์ธัญพืชอื่นๆ ที่จำหน่ายในสหรัฐอเมริกา ในปี 2559 องค์การอาหารและยาอนุญาตให้ผู้ผลิตเติมกรดโฟลิกในแป้งมาซาข้าวโพดโดยสมัครใจ เนื่องจากคนส่วนใหญ่ในสหรัฐอเมริการับประทานอาหารเหล่านี้ การบริโภคกรดโฟลิกจึงเพิ่มขึ้นตั้งแต่ปี 2541 และจำนวนทารกที่เกิดมาพร้อมกับความบกพร่องของหลอดประสาทก็ลดลง
มะเร็ง
โฟเลตที่มีอยู่ตามธรรมชาติในอาหารอาจลดความเสี่ยงของมะเร็งได้หลายชนิด แต่อาหารเสริมโฟเลตอาจมีผลต่อความเสี่ยงมะเร็งแตกต่างกันไป ขึ้นอยู่กับปริมาณและเวลาที่บุคคลนั้นใช้ ผู้ที่ได้รับกรดโฟลิกในปริมาณที่แนะนำก่อนที่มะเร็งจะพัฒนาอาจลดความเสี่ยงของมะเร็งได้ แต่การได้รับกรดโฟลิกในปริมาณสูงหลังจากมะเร็งเริ่มขึ้น (โดยเฉพาะมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก) อาจเร่งให้การดำเนินของโรคเร็วขึ้น ด้วยเหตุนี้ ผู้คนจึงควรระมัดระวังในการรับประทานผลิตภัณฑ์เสริมกรดโฟลิกในปริมาณสูง (มากกว่าขีดจำกัดสูงสุดที่ 1,000 ไมโครกรัม) โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากพวกเขามีประวัติของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก (ซึ่งบางครั้งกลายเป็นมะเร็ง) จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อทำความเข้าใจบทบาทของอาหารเสริมโฟเลตและกรดโฟลิกต่อความเสี่ยงมะเร็ง
ภาวะซึมเศร้า
ผู้ที่มีระดับโฟเลตในเลือดต่ำอาจมีแนวโน้มที่จะเป็นโรคซึมเศร้า นอกจากนี้ พวกเขาอาจไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยากล่อมประสาทเช่นเดียวกับคนที่มีระดับโฟเลตปกติ
อาหารเสริมโฟเลต โดยเฉพาะที่มีเมทิลโฟเลต (5-เมทิล-THF) อาจทำให้ยาต้านอาการซึมเศร้ามีประสิทธิภาพมากขึ้น แต่ไม่ว่าอาหารเสริมจะช่วยทั้งผู้ที่มีระดับโฟเลตปกติและผู้ที่มีภาวะขาดโฟเลตหรือไม่นั้นยังไม่ชัดเจน จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อให้เข้าใจถึงบทบาทของโฟเลตในภาวะซึมเศร้าได้ดีขึ้น และอาหารเสริมโฟเลตจะมีประโยชน์หรือไม่เมื่อใช้ร่วมกับการรักษามาตรฐาน
โรคหัวใจและหลอดเลือด
กรดโฟลิกช่วยเสริมระดับโฮโมซิสเตอีนซึ่งเป็นกรดอะมิโนในเลือดที่เชื่อมโยงกับความเสี่ยงที่สูงขึ้นของโรคหัวใจและหลอดเลือด แต่อาหารเสริมไม่ได้ลดความเสี่ยงของโรคหัวใจโดยตรง การศึกษาบางชิ้นแสดงให้เห็นว่าการรวมกันของกรดโฟลิกกับวิตามินบีอื่น ๆ ช่วยป้องกันโรคหลอดเลือดสมอง
ภาวะสมองเสื่อม สมองเสื่อม และโรคอัลไซเมอร์
อาหารเสริมกรดโฟลิกที่มีหรือไม่มีวิตามินบีอื่นๆ ดูเหมือนจะไม่ช่วยปรับปรุงการทำงานของสมองหรือป้องกันโรคสมองเสื่อมหรือโรคอัลไซเมอร์ แต่จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเกี่ยวกับหัวข้อเหล่านี้
การคลอดก่อนกำหนด ความพิการแต่กำเนิดของหัวใจ และความพิการแต่กำเนิดอื่นๆ
การรับประทานกรดโฟลิกอาจลดความเสี่ยงของการมีทารกที่คลอดก่อนกำหนดหรือทารกที่มีความพิการแต่กำเนิด เช่น ปัญหาเกี่ยวกับหัวใจบางประเภท แต่จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อทำความเข้าใจว่ากรดโฟลิกส่งผลต่อความเสี่ยงของภาวะเหล่านี้อย่างไร
โรคออทิสติกสเปกตรัม (ASD)
ASD ส่งผลต่อการสื่อสารและพฤติกรรม โดยปกติจะเริ่มตั้งแต่อายุ 2 ขวบ ผู้ที่เป็นโรค ASD จะมีความสนใจที่จำกัด มีพฤติกรรมซ้ำๆ และมีปัญหาในการสื่อสารและปฏิสัมพันธ์กับผู้อื่น
การศึกษาบางชิ้นแสดงให้เห็นว่าการรับประทานกรดโฟลิกในปริมาณที่แนะนำก่อนและระหว่างการตั้งครรภ์ระยะแรกอาจช่วยลดความเสี่ยงของ ASD ในเด็กได้ อย่างไรก็ตาม เนื่องจากผลการศึกษายังสรุปไม่ได้ จึงจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อทำความเข้าใจถึงบทบาทที่เป็นไปได้ของกรดโฟลิกในการลดความเสี่ยงของ ASD
What are some effects of folate on health?
Scientists are studying folate to understand how it affects health. Here are several examples of what this research has shown.
Neural tube defects
Taking folic acid before becoming pregnant and during early pregnancy helps prevent neural tube defects in babies. Neural tube defects are major birth defects in a baby’s brain (anencephaly) or spine (spina bifida). But about half of all pregnancies are unplanned. Therefore, all women and teen girls who could become pregnant should consume 400 mcg of folic acid daily from supplements, fortified foods, or both, in addition to the folate they get from following a healthy eating pattern.
Since 1998, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has required food companies to add folic acid to enriched bread, flour, cornmeal, pasta, rice, and other grain products sold in the United States. In 2016, the FDA allowed manufacturers to voluntarily add folic acid to corn masa flour. Because most people in the United States eat these foods, folic acid intakes have increased since 1998, and the number of babies born with neural tube defects has decreased.
Cancer
Folate that is naturally present in food may decrease the risk of several forms of cancer. But folate supplements might have different effects on cancer risk depending on how much the person takes and when. People who take recommended amounts of folic acid before cancer develops might decrease cancer risk, but taking high doses after cancer (especially colorectal cancer) begins might speed up its progression. For this reason, people should be cautious about taking high doses of folic acid supplements (more than the upper limit of 1,000 mcg), especially if they have a history of colorectal adenomas (which sometimes turn into cancer). More research is needed to understand the roles of dietary folate and folic acid supplements in cancer risk.
Depression
People with low blood levels of folate might be more likely to have depression. In addition, they might not respond as well to antidepressant treatment as people with normal folate levels.
Folate supplements, particularly those that contain methylfolate (5-methyl-THF), might make antidepressant medications more effective. But whether supplements help both people with normal folate levels and those with folate deficiency isn’t clear. More research is needed to better understand the role of folate in depression and whether folate supplements are helpful when used in combination with standard treatment.
Heart disease and stroke
Folic acid supplements lower levels of homocysteine, an amino acid in the blood that’s linked to a higher risk of cardiovascular disease. But the supplements don’t directly decrease the risk of heart disease. Some studies have shown that a combination of folic acid with other B-vitamins, however, helps prevent stroke.
Dementia, cognitive function, and Alzheimer’s disease
Folic acid supplements, with or without other B-vitamins, do not seem to improve cognitive function or prevent dementia or Alzheimer’s disease. But more research on these topics is needed.
Preterm birth, congenital heart defects, and other birth defects
Taking folic acid might reduce the risk of having a premature baby or a baby with birth defects, such as certain types of heart problems. But more research is needed to understand how folic acid affects the risk of these conditions.
Autism Spectrum Disorder (ASD)
ASD affects communication and behavior, usually beginning by age 2. People with ASD have limited interests, repetitive behaviors, and difficulty communicating and interacting with others.
Some studies have shown that taking recommended amounts of folic acid before and during early pregnancy may help reduce the risk of ASD in the child. However, because the study results are inconclusive, more research is needed to understand the potential role of folic acid in lowering the risk of ASD.
โฟเลตกับสุขภาพ
ส่วนนี้มุ่งเน้นไปที่โรคและความผิดปกติ 7 ประการที่โฟเลตอาจมีบทบาท ได้แก่ โรคออทิสติกสเปกตรัม มะเร็ง; โรคหัวใจและหลอดเลือดและโรคหลอดเลือดสมอง ภาวะสมองเสื่อม สมองเสื่อม และโรคอัลไซเมอร์ ภาวะซึมเศร้า; NTD; และการคลอดก่อนกำหนด ความพิการแต่กำเนิดของหัวใจ และความผิดปกติแต่กำเนิดอื่นๆ
โรคออทิสติกสเปกตรัม
โรคออทิสติกสเปกตรัม (ASD) เป็นความผิดปกติทางพัฒนาการทางระบบประสาทที่โดดเด่นด้วยความยากลำบากในการสื่อสารและการมีปฏิสัมพันธ์กับผู้อื่น ความสนใจจำกัด และพฤติกรรมซ้ำๆ การจำแนกประเภทและการวินิจฉัยโรค ASD มีการเปลี่ยนแปลงในปี 2013 เพื่อรวมเงื่อนไขที่ก่อนหน้านี้เรียกว่าโรคออทิสติก กลุ่มอาการ Asperger’s และความผิดปกติทางพัฒนาการที่แพร่หลายซึ่งไม่ได้ระบุเป็นอย่างอื่น [41] สาเหตุของ ASD ไม่ชัดเจน แต่เชื่อว่าปัจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อม (รวมถึงการติดเชื้อ) และการได้รับยาบางชนิด สารมลพิษ และยาฆ่าแมลงก่อนคลอด [42-45]
หลักฐานที่เกิดขึ้นใหม่แสดงให้เห็นว่าการเสริมกรดโฟลิกตามรอบการรับรู้อาจลดความเสี่ยงของ ASD หรือลดความเสี่ยงที่อาจเพิ่มขึ้นของ ASD จากการสัมผัสกับยาและสารเคมีที่เป็นพิษก่อนคลอด ไม่ทราบกลไกของประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้นเหล่านี้ แต่อาจเกี่ยวข้องกับบทบาทของกรดโฟลิกใน DNA methylation ซึ่งในทางกลับกันอาจส่งผลต่อพัฒนาการทางระบบประสาท [46-48]
การศึกษาเชิงสังเกตบางส่วน แต่ไม่ใช่ทั้งหมดได้แสดงให้เห็นความสัมพันธ์ระหว่างการใช้กรดโฟลิกและ/หรืออาหารเสริมวิตามินรวมของมารดาก่อนและ/หรือระหว่างตั้งครรภ์และความเสี่ยงที่ลดลงของ ASD ในลูกหลานของผู้หญิง ตัวอย่างเช่น การศึกษาตามกลุ่มมารดาและเด็กชาวนอร์เวย์ในอนาคตซึ่งรวมเด็กอายุ 3.3 ถึง 10.2 ปีจำนวน 85,176 คน พบว่าลูกของมารดาที่รับประทานกรดโฟลิกมากถึง 400 ไมโครกรัมต่อวันในช่วงเวลาทั้งหมดตั้งแต่ 4 สัปดาห์ก่อนถึง 8 สัปดาห์หลังจากนั้น เมื่อเริ่มตั้งครรภ์มีโอกาสเป็นโรคออทิสติกน้อยกว่าผู้ที่มารดาไม่ได้รับประทานอาหารเสริมถึง 39% [49] ผลลัพธ์ไม่พบความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญระหว่างการเสริมอาหารกับกลุ่มอาการ Asperger หรือความผิดปกติทางพัฒนาการที่แพร่หลายซึ่งไม่ได้ระบุเป็นอย่างอื่น ในการศึกษาแบบกลุ่มควบคุมตามประชากรในสหรัฐฯ ของเด็ก 837 คน เด็กที่เกิดจากมารดาที่บริโภคกรดโฟลิกเฉลี่ย 600 ไมโครกรัมต่อวันหรือมากกว่าจากอาหารเสริมและซีเรียลอาหารเช้าเสริมในช่วงเดือนแรกของการตั้งครรภ์มีความเสี่ยงลดลง 38% ของ ASD มากกว่ามารดาที่บริโภคน้อยกว่า 600 ไมโครกรัมต่อวัน [50] ความสัมพันธ์นี้แข็งแกร่งที่สุดสำหรับแม่และเด็กที่มีความหลากหลายของ 677C>T MTHFR ในทำนองเดียวกัน การศึกษาแบบ case-control cohort ในปี 2018 ของเด็กชาวอิสราเอล 45,300 คน แสดงให้เห็นถึงความเสี่ยงที่ลดลงอย่างมากของ ASD ในเด็กของมารดาที่รับประทานกรดโฟลิกและ/หรืออาหารเสริมวิตามินรวมก่อนและ/หรือระหว่างตั้งครรภ์ [51] ในทางกลับกัน กลุ่มประชากรตามยาวของหญิงตั้งครรภ์ชาวเดนมาร์กจำนวน 35,059 คนและลูก ๆ ของพวกเขาไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างการใช้กรดโฟลิกหรือวิตามินรวมกับ ASD [52]
การใช้กรดโฟลิกตามการรับรู้อาจช่วยลดความเสี่ยงที่อาจเพิ่มขึ้นของ ASD ในเด็กที่สัมผัสกับยาบางชนิดและสารพิษต่อระบบประสาทในครรภ์ [43-45] การวิเคราะห์ข้อมูลจาก Norwegian Mother and Child Cohort Study ซึ่งรวมเด็ก 104,946 คน พบว่าเด็กที่ได้รับยากันชัก (ทราบว่าลดโฟเลตในร่างกาย) ในครรภ์มีโอกาสมีลักษณะออทิสติกมากกว่า 5.9 ถึง 7.9 เท่าเมื่ออายุ 18 ปี และ 36 เดือนหากแม่ของพวกเขาไม่ได้รับประทานกรดโฟลิกในปริมาณมากเมื่อเทียบกับที่พวกเขาได้รับ [43] นอกจากนี้ ความรุนแรงของลักษณะออทิสติกยังสัมพันธ์ผกผันกับทั้งความเข้มข้นของโฟเลตในพลาสมาของมารดาและปริมาณกรดโฟลิก ในทำนองเดียวกัน ในการศึกษาเด็ก 712 คนในสหรัฐฯ มารดาที่สัมผัสสารกำจัดศัตรูพืชในร่มในระหว่างตั้งครรภ์ซึ่งได้รับกรดโฟลิกในปริมาณ 800 ไมโครกรัมขึ้นไปต่อวันในช่วงเดือนแรกของการตั้งครรภ์ มีแนวโน้มที่จะมีลูกด้วยโรค ASD มากกว่าผู้หญิงถึง 1.7 เท่า ปริมาณกรดโฟลิกเท่ากันกับผู้ที่ไม่ได้รับสารกำจัดศัตรูพืชในร่ม [44] ความเสี่ยงของ ASD จะสูงขึ้น (2.5 เท่า) หากผู้หญิงสัมผัสกับสารกำจัดศัตรูพืชในร่มและมีปริมาณกรดโฟลิกน้อยกว่า 800 ไมโครกรัมต่อวัน บ่งชี้ว่ากรดโฟลิกอาจลดความเสี่ยงที่อาจเพิ่มขึ้นของ ASD จากการสัมผัสสารกำจัดศัตรูพืช
โดยรวมแล้ว หลักฐานในปัจจุบันบ่งชี้ถึงความสัมพันธ์แบบผกผันระหว่างการได้รับกรดโฟลิกตามการรับรู้ของมารดาและความเสี่ยงของ ASD ในลูกหลาน อย่างไรก็ตาม ข้อมูลส่วนใหญ่ (หากไม่ใช่ทั้งหมด) ที่มีอยู่ในปัจจุบันเป็นการสังเกต และการทำให้สับสนทำให้ความสามารถในการแสดงการอนุมานเชิงสาเหตุอ่อนแอลง จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมและการตรวจสอบความถูกต้องในการศึกษาอื่น ๆ ก่อนที่จะสามารถสรุปได้อย่างชัดเจน
มะเร็ง
การศึกษาทางระบาดวิทยาหลายชิ้นได้เสนอแนะความสัมพันธ์แบบผกผันระหว่างการบริโภคโฟเลตกับสถานะและความเสี่ยงของมะเร็งลำไส้ใหญ่ ปอด ตับอ่อน หลอดอาหาร กระเพาะอาหาร ปากมดลูก รังไข่ เต้านม กระเพาะปัสสาวะ และมะเร็งอื่นๆ [1,9,53,54] การวิจัยไม่ได้กำหนดลักษณะที่ชัดเจนของผลกระทบของโฟเลตต่อการเกิดมะเร็ง แต่นักวิทยาศาสตร์ตั้งสมมติฐานว่าโฟเลตอาจมีอิทธิพลต่อการพัฒนาของมะเร็งผ่านบทบาทในการเผาผลาญคาร์บอนหนึ่งคาร์บอนและผลกระทบที่ตามมาต่อการจำลองแบบของดีเอ็นเอและการแบ่งเซลล์ [54,55] หลักฐานยังบ่งชี้ว่าโฟเลตอาจมีบทบาทสองประการในการเริ่มต้นและการลุกลามของมะเร็ง [56] นั่นคือ โฟเลตอาจยับยั้งมะเร็งบางชนิดในช่วงแรกของการพัฒนา ในขณะที่ปริมาณกรดโฟลิกที่ได้รับในปริมาณสูงหลังจากสร้างรอยโรคก่อนเกิดมะเร็งแล้วอาจส่งเสริมการพัฒนาและการลุกลามของมะเร็ง
ผลลัพธ์จากการทดลองทางคลินิกที่เกี่ยวข้องกับการเสริมกรดโฟลิกได้ถูกนำมาผสมกัน นอกจากนี้ การทดลองส่วนใหญ่ยังรวมวิตามินบีอื่นๆ (บ่อยครั้งในปริมาณที่สูงกว่าระดับ RDA) และสารอาหารอื่นๆ ในบางครั้ง ทำให้ยากต่อการแยกแยะผลกระทบของกรดโฟลิกเพียงอย่างเดียว (หากมี) ตัวอย่างเช่น ในการทดลองในฝรั่งเศส ผู้ที่มีประวัติเป็นโรคหัวใจและหลอดเลือด 2,501 คนได้รับอาหารเสริมกรดโฟลิก 560 ไมโครกรัม วิตามินบี 6 3 มิลลิกรัม และวิตามินบี 12 20 ไมโครกรัมทุกวันเป็นเวลา 5 ปี [57] นักวิจัยไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างการเสริมวิตามินบีกับผลลัพธ์ของมะเร็ง ในการวิเคราะห์รวมของการทดลอง 2 รายการในนอร์เวย์ (ซึ่งอาหารไม่ได้เสริมกรดโฟลิก) การเสริมกรดโฟลิก 800 ไมโครกรัม/วัน บวกวิตามินบี 12 400 ไมโครกรัม/วัน เป็นเวลาเฉลี่ย 39 เดือนในผู้ป่วยโรคหัวใจขาดเลือด 3,411 คน จะเพิ่มมะเร็ง อัตราอุบัติการณ์ 21% และอัตราการเสียชีวิตจากมะเร็ง 38% เมื่อเทียบกับการไม่เสริม [58] ผลการวิจัยจากการทดลองในนอร์เวย์ทำให้เกิดความกังวลเกี่ยวกับศักยภาพในการเสริมกรดโฟลิกในการเพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็ง
การวิจัยที่ละเอียดถี่ถ้วนที่สุดได้มุ่งเน้นไปที่ผลของโฟเลตต่อการพัฒนาของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักและสารตั้งต้นของมะเร็งอะดีโนมา [1,54,59] การศึกษาทางระบาดวิทยาหลายชิ้นพบความสัมพันธ์แบบผกผันระหว่างการบริโภคโฟเลตสูงกับความเสี่ยงของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก [60-63] ตัวอย่างเช่น ในการศึกษาเกี่ยวกับอาหารและสุขภาพของ NIH-AARP ซึ่งเป็นการศึกษาตามกลุ่มประชากรมากกว่า 525,000 คนที่มีอายุระหว่าง 50 ถึง 71 ปีในสหรัฐอเมริกา บุคคลที่ได้รับโฟเลตทั้งหมด 900 ไมโครกรัม/วันหรือสูงกว่านั้นมีความเสี่ยงลดลง 30% มะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักมากกว่าผู้ที่บริโภคน้อยกว่า 200 ไมโครกรัม/วัน [61] อย่างไรก็ตาม การศึกษาอื่นๆ ไม่พบความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญระหว่างการบริโภคโฟเลต [64,65] หรือความเข้มข้นของโฟเลตหมุนเวียน [66,67] กับความเสี่ยงมะเร็งลำไส้ใหญ่
การทดลองทางคลินิกหลายชิ้นได้ตรวจสอบว่าการเสริมกรดโฟลิก (บางครั้งร่วมกับวิตามินบีอื่นๆ) ช่วยลดความเสี่ยงของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักในบุคคลที่มีหรือไม่มีประวัติของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองหรือไม่ ในการศึกษา Women's Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study ซึ่งรวมสตรีสูงอายุ 1,470 คนที่มีความเสี่ยงสูงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด การเสริมกรดโฟลิก 2,500 mcg วิตามินบี 6 50 mg และวิตามินบี 12 1,000 mcg ทุกวันไม่ส่งผลต่ออัตราการเกิดมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักในช่วง 7.3 ปี ของการแทรกแซงและการติดตามผลหลังการแทรกแซงประมาณ 2 ปี [68] การวิเคราะห์แบบรวมของการทดลองทางคลินิกขนาดใหญ่ 3 การทดลอง (หนึ่งในแคนาดา หนึ่งเรื่องทั้งในสหรัฐอเมริกาและแคนาดา และอีกเรื่องหนึ่งในทั้งสหราชอาณาจักรและเดนมาร์ก) พบว่าการเสริมกรดโฟลิกเป็นเวลานานถึง 3.5 ปีไม่ได้เพิ่มหรือลดอัตราการเกิดซ้ำของอะดีโนมาใน ผู้ที่มีประวัติ adenoma [69] อย่างไรก็ตาม ในการศึกษาหนึ่งที่รวมอยู่ในการวิเคราะห์ การเสริมกรดโฟลิก (1,000 ไมโครกรัม/วัน) เพิ่มความเสี่ยงของการมี adenomas 3 ชนิดขึ้นไปและมะเร็งที่ไม่ใช่ลำไส้ใหญ่และทวารหนักเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ แม้ว่าจะไม่มีผลต่อความเสี่ยงมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก [70]
การเสริมกรดโฟลิกยังไม่มีผลต่อความเสี่ยงของมะเร็งทุกชนิดที่รวมกันในการวิเคราะห์แบบรวมของการทดลองทางคลินิกสามรายการที่อ้างถึงข้างต้น [69] ในทำนองเดียวกัน การวิเคราะห์อภิมานของการทดลองแบบสุ่ม 13 เรื่องไม่พบผลกระทบที่มีนัยสำคัญทางสถิติของการเสริมกรดโฟลิก (ปริมาณเฉลี่ยต่อวันที่ 2,000 ไมโครกรัม) ในช่วงการรักษาโดยเฉลี่ย 5.2 ปีต่ออุบัติการณ์ของมะเร็งโดยรวมหรืออุบัติการณ์ของลำไส้ใหญ่ ปอด เต้านม ต่อมลูกหมาก หรือมะเร็งอื่นๆ [71]
งานวิจัยบางชิ้นพบความสัมพันธ์ระหว่างการเสริมกรดโฟลิกกับความเสี่ยงมะเร็งที่เพิ่มขึ้น ในการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มเพื่อตรวจสอบอุบัติการณ์การแตกหักของโรคกระดูกพรุนในผู้เข้าร่วม 2,919 คนที่มีอายุ 65 ปีขึ้นไปที่มีระดับโฮโมซิสเตอีนสูง ผู้ที่ได้รับกรดโฟลิก 400 ไมโครกรัม บวกวิตามินบี 12 500 ไมโครกรัม และวิตามินดี 3 600 IU เป็นเวลา 2 ปี รายงานว่ามีอัตราการเกิดมะเร็งสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ของมะเร็งลำไส้ใหญ่และมะเร็งทางเดินอาหารอื่น ๆ ได้มากกว่าผู้ที่ได้รับวิตามินดี 3 เพียง 600 IU [72] นอกจากนี้ การศึกษาในอนาคตในปี 2018 พบว่าการบริโภคกรดโฟลิกจากอาหารเสริมและอาหารเสริมมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับความเสี่ยงของการเกิดซ้ำของมะเร็งในผู้ป่วย 619 รายที่เป็นมะเร็งกระเพาะปัสสาวะที่ไม่แพร่กระจายไปยังกล้ามเนื้อ ในขณะที่การบริโภคโฟเลตตามธรรมชาติไม่มีความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญ [73] ความเข้มข้นของโฟเลตในพลาสมาที่สูงขึ้นยังสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของมะเร็งเต้านมในผู้หญิงที่มีการกลายพันธุ์ของ BRCA1 หรือ BRCA2 [74] การวิเคราะห์ทุติยภูมิของการศึกษาโดยโคลและเพื่อนร่วมงาน [70] พบว่าการเสริมกรดโฟลิกเพิ่มความเสี่ยงของมะเร็งต่อมลูกหมากอย่างมีนัยสำคัญ [75] การวิจัยในภายหลังได้แสดงให้เห็นความสัมพันธ์ระหว่างการเพิ่มจำนวนเซลล์มะเร็งที่เพิ่มขึ้นและความเข้มข้นของโฟเลตในเลือดที่สูงขึ้นในผู้ชายที่เป็นมะเร็งต่อมลูกหมาก [76] การวิเคราะห์อภิมานของการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม 6 เรื่องที่รวมผู้ชายทั้งหมด 25,738 คนพบว่าความเสี่ยงของมะเร็งต่อมลูกหมากในผู้ชายที่ได้รับอาหารเสริมกรดโฟลิกสูงกว่าผู้ชายที่ได้รับยาหลอกถึง 24% [77]
การค้นพบที่หลากหลายจากการทดลองทางคลินิก รวมกับหลักฐานจากการศึกษาในห้องปฏิบัติการและสัตว์ที่บ่งชี้ว่าสถานะโฟเลตสูงส่งเสริมการลุกลามของเนื้องอก แนะนำว่าโฟเลตอาจมีบทบาทสองอย่างในความเสี่ยงของมะเร็ง ขึ้นอยู่กับปริมาณและระยะเวลาของการสัมผัส ปริมาณกรดโฟลิกในปริมาณที่พอเหมาะก่อนเกิดรอยโรคก่อนเกิด preneoplastic อาจยับยั้งการพัฒนาของมะเร็งในเนื้อเยื่อที่มีสุขภาพดี ในขณะที่ปริมาณสูงที่ได้รับหลังจากเกิดรอยโรค preneoplastic อาจส่งเสริมการพัฒนาและการลุกลามของมะเร็ง [9,59,78-81] สมมติฐานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยการศึกษาในอนาคตในปี 2554 ซึ่งพบความสัมพันธ์แบบผกผันระหว่างการบริโภคโฟเลตกับความเสี่ยงของมะเร็งลำไส้ใหญ่และไส้ตรงเฉพาะในช่วงระยะก่อนเกิดอะดีโนมาระยะแรกเท่านั้น [82]
คณะผู้เชี่ยวชาญในปี 2558 ที่จัดโดย National Toxicology Program และ National Institutes of Health Office of Dietary Supplements สรุปได้ว่าอาหารเสริมกรดโฟลิกไม่ได้ลดความเสี่ยงมะเร็งในผู้ที่มีระดับโฟเลตพื้นฐานที่เพียงพอ คณะผู้พิจารณายังระบุว่าการค้นพบที่สอดคล้องกันจากการศึกษาในมนุษย์ว่าการเสริมกรดโฟลิกมีผลเสียต่อการเจริญเติบโตของมะเร็ง ทำให้การวิจัยเพิ่มเติมเกี่ยวกับผลของการเสริมกรดโฟลิกต่อความเสี่ยงมะเร็ง [83] คำถามสำคัญหลายประการเกี่ยวกับผลกระทบเหล่านี้ยังคงมีอยู่ รวมถึงปริมาณและระยะเวลาของการเสริมกรดโฟลิกที่อาจมีผลส่งเสริมเนื้องอก และผลกระทบนี้มีความเฉพาะเจาะจงกับกรดโฟลิกสังเคราะห์หรือโฟเลตในรูปแบบอื่นๆ หรือไม่ [56]
โดยรวมแล้ว หลักฐานในปัจจุบันบ่งชี้ว่าการบริโภคโฟเลตอย่างเพียงพออาจลดความเสี่ยงของมะเร็งบางรูปแบบได้ อย่างไรก็ตาม ผลของกรดโฟลิกเสริมต่อความเสี่ยงมะเร็งยังไม่ชัดเจน โดยเฉพาะในกลุ่มบุคคลที่มีประวัติมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักหรือมะเร็งในรูปแบบอื่นๆ จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อให้เข้าใจอย่างถ่องแท้ว่าโฟเลตและกรดโฟลิกเสริมมีผลต่อความเสี่ยงมะเร็งอย่างไร
โรคหัวใจและหลอดเลือดและโรคหลอดเลือดสมอง
ระดับโฮโมซิสเตอีนที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรคหัวใจและหลอดเลือด [1,2] โฟเลตและวิตามินบีอื่น ๆ มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญโฮโมซิสเทอีน และนักวิจัยได้ตั้งสมมติฐานว่าสารอาหารรองเหล่านี้ช่วยลดความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดโดยการลดระดับโฮโมซิสเทอีน [1,84]
กรดโฟลิก (และวิตามินบี 12) ช่วยเสริมการลดระดับโฮโมซิสเตอีน อย่างไรก็ตาม อาหารเสริมเหล่านี้ไม่ได้ลดความเสี่ยงของโรคหัวใจและหลอดเลือด แม้ว่าดูเหมือนว่าจะช่วยป้องกันหลอดเลือดสมอง [84-93] ตัวอย่างเช่น ในผู้หญิงอายุ 42 ปีขึ้นไปจำนวน 5,442 คนในสหรัฐอเมริกาที่มีความเสี่ยงสูงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด อาหารเสริมประจำวันที่มีกรดโฟลิก 2,500 ไมโครกรัม วิตามินบี 12 1 มิลลิกรัม และวิตามินบี 6 50 มิลลิกรัมเป็นเวลา 7.3 ปีไม่ได้ลดความเสี่ยงของเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดที่สำคัญ [88]. ในการศึกษาย่อยของผู้เข้าร่วม 300 คน การเสริมนี้ไม่มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการอักเสบของหลอดเลือด [90] แต่มันลดระดับโฮโมซิสเตอีนลงได้เฉลี่ย 18.5% [88] การทดลองทางคลินิกอีกชิ้นหนึ่งรวมผู้ป่วย 5,522 รายอายุ 55 ปีขึ้นไปที่เป็นโรคหลอดเลือดหรือเบาหวานจากประเทศต่างๆ (รวมถึงสหรัฐอเมริกาและแคนาดา) ที่มีโปรแกรมเสริมกรดโฟลิกและบางส่วนไม่มี [87] ผู้ป่วยได้รับกรดโฟลิก 2,500 mcg บวกวิตามินบี 6 50 มก. และวิตามินบี 12 1 มก. หรือยาหลอกเป็นเวลาเฉลี่ย 5 ปี เมื่อเทียบกับยาหลอก การรักษาด้วยวิตามินบีช่วยลดระดับโฮโมซิสเตอีนได้อย่างมีนัยสำคัญ แต่ไม่ได้ลดความเสี่ยงของการเสียชีวิตจากสาเหตุของโรคหลอดเลือดหัวใจหรือกล้ามเนื้อหัวใจตาย อย่างไรก็ตามการเสริมช่วยลดความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดสมองได้ถึง 25%
ในการทดลองขนาดใหญ่ในภูมิภาคของจีนโดยไม่เสริมกรดโฟลิกในผู้ใหญ่ 20,702 คนที่เป็นโรคความดันโลหิตสูง แต่ไม่มีประวัติของโรคหลอดเลือดสมองหรือกล้ามเนื้อหัวใจตาย การเสริมด้วยกรดโฟลิก 800 ไมโครกรัม บวกอีนาลาพริล 10 มิลลิกรัม (ใช้รักษาความดันโลหิตสูง) เป็นเวลาเฉลี่ย 4.5 ปี ลดความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดสมองได้อย่างมาก 21% เมื่อเทียบกับ enalapril เพียงอย่างเดียว [91] ผลที่ได้เด่นชัดกว่าในผู้เข้าร่วมที่มีระดับโฟเลตในพลาสมาต่ำสุด การวิเคราะห์ผู้เข้าร่วม 10,789 คนจากการทดลองนี้พบว่าการเสริมกรดโฟลิกช่วยลดความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดสมองได้อย่างมีนัยสำคัญถึง 73% ในกลุ่มผู้ที่มีเกล็ดเลือดต่ำและมีระดับโฮโมซิสเทอีนสูง (เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหลอดเลือดสมอง) แต่ไม่มีผลอย่างมีนัยสำคัญต่อผู้เข้าร่วมที่มี เกล็ดเลือดสูงและระดับโฮโมซิสเตอีนต่ำ [94] การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าการเสริมกรดโฟลิกอาจให้ประโยชน์ในเบื้องต้นกับผู้ที่มีระดับโฟเลตไม่เพียงพอ ซึ่งพบได้น้อยในประเทศต่างๆ เช่น สหรัฐอเมริกา ที่มีการเสริมกรดโฟลิก [95]
ผู้เขียนจากการวิเคราะห์เมตาในปี 2555 ของการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม 19 เรื่อง ซึ่งมีผู้เข้าร่วม 47,921 คนสรุปว่าการเสริมวิตามินบีไม่มีผลต่อความเสี่ยงของโรคหัวใจและหลอดเลือด กล้ามเนื้อหัวใจตาย โรคหลอดเลือดหัวใจ หรือการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือด แม้ว่าจะลดความเสี่ยงก็ตาม ของโรคหลอดเลือดสมอง 12% [85] ในทำนองเดียวกัน ผู้เขียนการปรับปรุงครั้งที่สามของการทบทวน Cochrane เกี่ยวกับผลกระทบของมาตรการลดโฮโมซีสเตอีนต่อเหตุการณ์เกี่ยวกับหัวใจและหลอดเลือดสรุปว่าการเสริมกรดโฟลิกเพียงอย่างเดียวหรือร่วมกับวิตามินบี 6 และวิตามินบี 12 ไม่ส่งผลต่อความเสี่ยงของกล้ามเนื้อหัวใจตายหรือเสียชีวิตจากอาการใดๆ สาเหตุ แต่ช่วยลดความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดสมอง [96] การวิเคราะห์เมตาอีก 3 รายการยังพบว่ากรดโฟลิกมีประสิทธิผลในการป้องกันโรคหลอดเลือดสมอง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกลุ่มประชากรที่ไม่ได้รับการเสริมกรดโฟลิกหรือบางส่วน [93,97,98]
โดยรวมแล้ว หลักฐานที่มีอยู่ชี้ให้เห็นว่าการเสริมด้วยกรดโฟลิกเพียงอย่างเดียวหรือร่วมกับวิตามินบีอื่นๆ ช่วยลดความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดสมอง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกลุ่มประชากรที่มีโฟเลตต่ำ แต่ไม่ส่งผลต่อจุดสิ้นสุดของหัวใจและหลอดเลือดอื่นๆ
ภาวะสมองเสื่อม สมองเสื่อม และโรคอัลไซเมอร์
การศึกษาเชิงสังเกตส่วนใหญ่ที่ดำเนินการจนถึงปัจจุบันได้แสดงให้เห็นความสัมพันธ์เชิงบวกระหว่างระดับโฮโมซิสเทอีนที่เพิ่มขึ้นกับอุบัติการณ์ของโรคอัลไซเมอร์และภาวะสมองเสื่อม [32,78,99-103] นักวิทยาศาสตร์ตั้งสมมติฐานว่าระดับโฮโมซีสเตอีนที่เพิ่มขึ้นอาจส่งผลเสียต่อสมองผ่านกลไกต่างๆ มากมาย รวมถึงภาวะหลอดเลือดสมองขาดเลือดซึ่งนำไปสู่การตายของเซลล์ประสาท การกระตุ้นของเอกภาพไคเนสที่นำไปสู่การพันกัน และการยับยั้งปฏิกิริยาเมทิลเลชัน [102] การศึกษาเชิงสังเกตบางส่วน แต่ไม่ใช่ทั้งหมดยังพบความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นของโฟเลตในเลือดต่ำกับทั้งการทำงานด้านความรู้ความเข้าใจที่ไม่ดี และความเสี่ยงที่สูงขึ้นของภาวะสมองเสื่อมและโรคอัลไซเมอร์ [78,99,100,102,104]
แม้จะมีหลักฐานนี้ การวิจัยทางคลินิกส่วนใหญ่ไม่ได้แสดงให้เห็นว่าการเสริมกรดโฟลิกส่งผลต่อการทำงานของการรับรู้หรือการพัฒนาของภาวะสมองเสื่อมหรือโรคอัลไซเมอร์ แม้ว่าการเสริมจะลดระดับโฮโมซิสเตอีน ในการทดลองแบบสุ่ม ปกปิดสองทาง ควบคุมด้วยยาหลอกในเนเธอร์แลนด์ 195 คนอายุ 70 ปีขึ้นไปที่ไม่มีความบกพร่องทางสติปัญญาหรือปานกลางได้รับกรดโฟลิก 400 ไมโครกรัมบวกวิตามินบี 12 1 มิลลิกรัม; วิตามินบี 12 1 มก.; หรือยาหลอกเป็นเวลา 24 สัปดาห์ [105] การรักษาด้วยกรดโฟลิกร่วมกับวิตามินบี 12 ลดความเข้มข้นของโฮโมซิสเทอีนลง 36% แต่ไม่ได้ปรับปรุงการทำงานของการรับรู้ ในการทดลองทางคลินิกอื่นในผู้สูงอายุ (อายุเฉลี่ย 74.1 ปี) ที่มีระดับโฮโมซิสเทอีนสูง การเสริมกรดโฟลิก 400 ไมโครกรัม บวกวิตามินบี 12 500 ไมโครกรัม และวิตามินดี 3 600 IU เป็นเวลา 2 ปี ช่วยลดระดับโฮโมซิสเทอีน แต่ไม่ส่งผลต่อประสิทธิภาพการรับรู้เมื่อเทียบกับ 600 IU วิตามินดี3 อย่างเดียว [106].
ส่วนหนึ่งของการศึกษาหลอดเลือดหัวใจและหลอดเลือดด้วยสารต้านอนุมูลอิสระและกรดโฟลิกของผู้หญิง 2,009 คนในสหรัฐฯ อายุ 65 ปีขึ้นไปที่มีความเสี่ยงสูงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดได้รับการสุ่มให้ได้รับอาหารเสริมประจำวันที่มีกรดโฟลิก 2,500 ไมโครกรัม บวกวิตามินบี 12 1 มก. และวิตามินบี 6 50 มก. หรือยาหลอก [107]. หลังจากผ่านไปโดยเฉลี่ย 1.2 ปี การเสริมวิตามินบีไม่ส่งผลต่อการเปลี่ยนแปลงความรู้ความเข้าใจเฉลี่ยจากค่าพื้นฐานเมื่อเทียบกับยาหลอก อย่างไรก็ตาม ในกลุ่มย่อยของผู้หญิงที่รับประทานอาหารที่มีวิตามินบีพื้นฐานต่ำ การเสริมจะชะลออัตราการลดลงของความรู้ความเข้าใจลงอย่างมาก ในการทดลองที่รวบรวมบุคคล 340 คนในสหรัฐอเมริกาที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง อาหารเสริมกรดโฟลิก 5,000 ไมโครกรัมต่อวัน บวกวิตามินบี 12 1 มิลลิกรัม และวิตามินบี 6 25 มิลลิกรัม เป็นเวลา 18 เดือนไม่ได้ชะลอการลดลงของความรู้ความเข้าใจเมื่อเทียบกับยาหลอก [108 ].
การวิเคราะห์ทุติยภูมิของการศึกษาในออสเตรเลีย (ซึ่งไม่มีการเสริมกรดโฟลิกที่จำเป็นในขณะที่ทำการศึกษา) พบว่าการเสริมกรดโฟลิก 400 ไมโครกรัมบวกวิตามินบี 12 100 ไมโครกรัมทุกวันเป็นเวลา 2 ปีช่วยปรับปรุงการวัดการทำงานของการรับรู้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งความจำ ในผู้ใหญ่ 900 คนอายุ 60 ถึง 74 ปีที่มีอาการซึมเศร้า [109] การวิเคราะห์อภิมานอื่นรวมถึงการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม 11 เรื่องในผู้สูงอายุมากกว่า 20,000 คน (อายุเฉลี่ย 60–82 ปี) ที่ให้กรดโฟลิก 400 ถึง 2,500 ไมโครกรัมบวกวิตามินบี 12 20–1,000 ไมโครกรัมในการทดลอง 10 ครั้ง และวิตามินบี 6 3–50 มิลลิกรัมในการทดลอง 8 ครั้ง เป็นเวลา 0.3 ถึง 7.1 ปี การเสริมลดระดับโฮโมซิสเตอีนลงอย่างมีนัยสำคัญ แต่ไม่ส่งผลต่อการแก่ชราทางปัญญา การทำงานของการรับรู้ทั่วโลก หรือโดเมนการรับรู้เฉพาะ (รวมถึงหน่วยความจำ ความเร็ว และการทำงานของผู้บริหาร) [110]
บทวิจารณ์จำนวนมากได้ประเมินผลของวิตามินบีต่อการทำงานของความรู้ความเข้าใจ ผู้เขียนส่วนใหญ่สรุปว่าการเสริมด้วยกรดโฟลิกอย่างเดียวหรือร่วมกับวิตามินบี 12 หรือบี 6 ดูเหมือนจะไม่ช่วยปรับปรุงการทำงานของกระบวนการคิดในบุคคลที่มีหรือไม่มีภาวะบกพร่องทางสติปัญญา [111-114] อย่างไรก็ตาม บางคนตั้งข้อสังเกตว่าเมื่อนักวิจัยพิจารณาถึงโฮโมซิสเทอีนพื้นฐานและสถานะวิตามินบีรวม การเสริมวิตามินบีจะชะลอการลดลงของความรู้ความเข้าใจในบุคคลที่มีความเสี่ยงสูงต่อการลดลงของความรู้ความเข้าใจ [102,103] ตัวอย่างเช่น การทดลองหนึ่งในประเทศเนเธอร์แลนด์ให้กรดโฟลิก 800 ไมโครกรัมหรือยาหลอกทุกวันเป็นเวลา 3 ปีแก่ผู้เข้าร่วม 818 คนอายุ 50-70 ปีที่มีระดับโฮโมซีสเตอีนสูง (13 ไมโครโมล/ลิตรหรือสูงกว่า) และระดับวิตามินบี 12 ปกติ [115] การเสริมกรดโฟลิกช่วยลดความเข้มข้นของโฮโมซิสเทอีนลง 26% และปรับปรุงการทำงานของการรับรู้ ความจำ และความเร็วในการประมวลผลข้อมูลทั่วโลกอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับยาหลอก แต่ไม่ส่งผลต่อความเร็วของเซนเซอร์โมเตอร์ ความเร็วที่ซับซ้อน หรือความคล่องแคล่วของคำ
จำเป็นต้องมีการทดลองทางคลินิกเพิ่มเติมเพื่อให้เข้าใจถึงผลของการเสริมกรดโฟลิกต่อการทำงานของการรับรู้และการลดลงของความรู้ความเข้าใจได้ดียิ่งขึ้น
ภาวะซึมเศร้า
สถานะโฟเลตต่ำเชื่อมโยงกับภาวะซึมเศร้าและการตอบสนองต่อยาต้านอาการซึมเศร้าที่ไม่ดีในการศึกษาบางส่วน แต่ไม่ใช่ทั้งหมด กลไกที่เป็นไปได้ยังไม่ชัดเจน แต่อาจเกี่ยวข้องกับบทบาทของโฟเลตในปฏิกิริยาเมทิลเลชั่นในสมอง การสังเคราะห์สารสื่อประสาท และการเผาผลาญโฮโมซิสเทอีน [116,117] อย่างไรก็ตาม ปัจจัยรองที่เชื่อมโยงกับภาวะซึมเศร้า เช่น รูปแบบการรับประทานอาหารที่ไม่ดีต่อสุขภาพและความผิดปกติในการใช้แอลกอฮอล์ อาจมีส่วนทำให้เกิดความสัมพันธ์ที่สังเกตได้ระหว่างภาวะโฟเลตต่ำและภาวะซึมเศร้า [118]
ในการศึกษาประชากรที่มีความหลากหลายทางเชื้อชาติจำนวน 2,948 คนอายุระหว่าง 15 ถึง 39 ปีในสหรัฐอเมริกา พบว่าความเข้มข้นของโฟเลตในซีรั่มและเม็ดเลือดแดงในผู้ที่มีภาวะซึมเศร้าในระดับรุนแรงต่ำกว่าผู้ที่ไม่เคยเป็นโรคซึมเศร้าอย่างมีนัยสำคัญ [118] การวิเคราะห์ข้อมูลของ NHANES ในปี 2548-2549 พบว่าความเข้มข้นของโฟเลตในซีรั่มที่สูงขึ้นนั้นสัมพันธ์กับความชุกของภาวะซึมเศร้าที่ลดลงในผู้ใหญ่ 2,791 คนที่มีอายุตั้งแต่ 20 ปีขึ้นไป [116] ความสัมพันธ์นี้มีนัยสำคัญทางสถิติในเพศหญิง แต่ไม่มีในเพศชาย อย่างไรก็ตาม การวิเคราะห์อื่นไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างการบริโภคโฟเลตจากทั้งอาหารและผลิตภัณฑ์เสริมอาหารกับภาวะซึมเศร้าในชาวแคนาดาสุขภาพดี 1,368 คนอายุ 67-84 ปี [117] ผลจากการศึกษาชายหญิง 52 คนที่เป็นโรคซึมเศร้า พบว่ามีเพียง 1 ใน 14 คนที่มีระดับโฟเลตในเลือดต่ำที่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยากล่อมประสาท เทียบกับ 17 ใน 38 คนที่มีระดับโฟเลตปกติ [119]
มีงานวิจัยบางชิ้นที่ตรวจสอบว่าสถานะโฟเลตส่งผลต่อความเสี่ยงของภาวะซึมเศร้าในระหว่างตั้งครรภ์หรือหลังคลอดบุตรหรือไม่ การทบทวนการศึกษาเหล่านี้อย่างเป็นระบบมีผลลัพธ์ที่หลากหลาย [120] การศึกษาหนึ่งซึ่งรวมอยู่ในการทบทวนโดยผู้หญิง 709 คนในสิงคโปร์พบว่า เมื่อเปรียบเทียบกับผู้หญิงที่มีความเข้มข้นของโฟเลตในพลาสมาสูงกว่า (เฉลี่ย 40.4 นาโนโมล/ลิตร [17.8 นาโนกรัม/มล.]) ที่อายุครรภ์ 26-28 สัปดาห์ สตรีที่มีความเข้มข้นของโฟเลตในพลาสมาต่ำกว่า (ค่าเฉลี่ย 27.3 nmol/L [12.0 ng/mL]) มีความเสี่ยงสูงต่อภาวะซึมเศร้าในระหว่างตั้งครรภ์ แต่จะไม่เกิดหลังจากคลอดบุตร [121] การศึกษาอื่นของผู้หญิง 2,856 คนในสหราชอาณาจักรพบว่าไม่มีความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญระหว่างระดับโฟเลตในเม็ดเลือดแดงหรือการได้รับโฟเลตจากอาหารและผลิตภัณฑ์เสริมอาหารก่อนหรือระหว่างตั้งครรภ์กับอาการซึมเศร้าหลังคลอด [122] เมื่อเร็ว ๆ นี้ การศึกษาตามรุ่นของสตรีชาวจีน 1,592 คนพบว่าความชุกของภาวะซึมเศร้าหลังคลอดในสตรีที่รับประทานอาหารเสริมกรดโฟลิกเป็นเวลานานกว่า 6 เดือนในระหว่างตั้งครรภ์ต่ำกว่าสตรีที่รับประทานเป็นเวลาน้อยกว่า [123]
การศึกษามีผลที่หลากหลายว่าการเสริมกรดโฟลิกอาจเป็นการรักษาแบบเสริมที่เป็นประโยชน์สำหรับภาวะซึมเศร้าเมื่อใช้กับยาต้านอาการซึมเศร้าแบบดั้งเดิมหรือไม่ ในการทดลองทางคลินิกในสหราชอาณาจักร ผู้ป่วย 127 รายที่เป็นโรคซึมเศร้าได้รับการสุ่มให้ได้รับกรดโฟลิก 500 ไมโครกรัมหรือยาหลอก เพิ่มเติมจากฟลูออกซีทีน 20 มิลลิกรัมทุกวันเป็นเวลา 10 สัปดาห์ [124] แม้ว่าผลกระทบในผู้ชายจะไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ แต่ผู้หญิงที่ได้รับฟลูออกซิทีนร่วมกับกรดโฟลิคมีอาการซึมเศร้าดีขึ้นกว่าผู้ที่ได้รับฟลูออกซีทีนร่วมกับยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ การทดลองทางคลินิกอีกชิ้นหนึ่งในสหราชอาณาจักรสุ่มผู้ใหญ่ 475 คนที่มีภาวะซึมเศร้าระดับปานกลางถึงรุนแรงที่รับประทานยาต้านอาการซึมเศร้าทั้งกรดโฟลิก 5,000 ไมโครกรัมหรือยาหลอกทุกวันเป็นเวลา 12 สัปดาห์นอกเหนือจากยาต้านอาการซึมเศร้า [125] การวัดภาวะซึมเศร้าไม่ดีขึ้นในผู้เข้าร่วมที่รับประทานกรดโฟลิกเมื่อเทียบกับผู้ที่ได้รับยาหลอก ผู้เขียนการทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์อภิมานของสี่การทดลองของกรดโฟลิก (<5,000 ไมโครกรัม/วันในการทดลองสองครั้ง; = 5,000 ไมโครกรัม/วันในการทดลองสองครั้ง) ร่วมกับฟลูออกซีทีนหรือยาต้านอาการซึมเศร้าอื่นๆ ในผู้ป่วยโรคซึมเศร้าที่สำคัญ สรุปได้ว่า กรดโฟลิกที่น้อยกว่า 5,000 ไมโครกรัม/วันอาจเป็นประโยชน์ในฐานะส่วนเสริมของการบำบัดด้วย serotonin reuptake inhibitor (SSRI) [126] อย่างไรก็ตาม ผู้เขียนตั้งข้อสังเกตว่าข้อสรุปนี้มาจากหลักฐานคุณภาพต่ำ การวิเคราะห์อภิมานอีกรายการหนึ่งของการทดลองทางคลินิก 4 รายการพบว่ากรดโฟลิก 500–10,000 ไมโครกรัมต่อวันเป็นเวลา 6–12 สัปดาห์เนื่องจากการรักษาแบบเสริมไม่ส่งผลต่อการวัดภาวะซึมเศร้าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับยาหลอก [127]
การศึกษาอื่นๆ ได้ตรวจสอบผลของการเสริม 5-เมทิล-THF เป็นการรักษาแบบเสริมสำหรับยาต้านอาการซึมเศร้า และผลการวิจัยชี้ให้เห็นว่าอาจมีประโยชน์มากกว่ากรดโฟลิก [126-129] ในการทดลองทางคลินิกในผู้ใหญ่ 148 คนที่เป็นโรคซึมเศร้า การเสริมด้วย 5-methyl-THF 7,500 ไมโครกรัม/วัน เป็นเวลา 30 วัน ตามด้วย 15,000 ไมโครกรัม/วัน เป็นเวลาอีก 30 วัน ทั้งร่วมกับการรักษา SSRI ไม่ได้ปรับปรุงมาตรการของภาวะซึมเศร้า เปรียบเทียบกับการรักษาด้วย SSRI ร่วมกับยาหลอก [130] อย่างไรก็ตาม ในการทดลองครั้งต่อมาที่มีการออกแบบการศึกษาแบบเดียวกันในผู้ใหญ่ 75 คน การเสริมด้วย 5-methyl-THF บวก SSRI 15,000 ไมโครกรัม/วัน เป็นเวลา 60 วันเต็ม ทำให้ภาวะซึมเศร้าดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการรักษาด้วย SSRI ร่วมกับยาหลอก [130]
ผู้เขียนการทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์อภิมานของการทดลอง 5-เมทิล-THF สามครั้ง (<15,000 mcg/วันในหนึ่งการทดลอง และ 15,000 mcg/วันในการทดลองสองครั้ง) ร่วมกับ fluoxetine หรือยาต้านอาการซึมเศร้าอื่นๆ สรุปว่า 15,000 mcg /day 5-methyl-THF อาจเป็นส่วนเสริมที่มีประสิทธิภาพในการรักษาด้วย SSRI ในผู้ป่วยที่มีโรคซึมเศร้า แม้ว่าพวกเขาจะสังเกตว่าข้อสรุปนี้ขึ้นอยู่กับหลักฐานที่มีคุณภาพต่ำ [126] นอกจากนี้ แนวทางตามหลักฐานจาก British Association for Psychopharmacology [128] และ Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments [129] ระบุว่า 5-methyl-THF อาจมีประสิทธิภาพในการเสริมการรักษา SSRI สำหรับโรคซึมเศร้า
จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อทำความเข้าใจความสัมพันธ์ระหว่างสถานะโฟเลตและภาวะซึมเศร้า แม้ว่าหลักฐานที่จำกัดแสดงให้เห็นว่าการเสริมโฟเลตในรูปแบบและปริมาณบางอย่างอาจเป็นการรักษาแบบเสริมที่เป็นประโยชน์สำหรับโรคซึมเศร้า แต่จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อยืนยันการค้นพบนี้ นอกจากนี้ ปริมาณโฟเลตจำนวนมากที่ใช้ในการศึกษาภาวะซึมเศร้าเกินค่า UL และควรได้รับภายใต้การดูแลของแพทย์เท่านั้น
NTD
NTDs ส่งผลให้เกิดความผิดปกติของกระดูกสันหลัง (spina bifida), กะโหลกศีรษะและสมอง (anencephaly) อาการเหล่านี้เป็นความพิการแต่กำเนิดที่สำคัญที่พบได้บ่อยที่สุดของระบบประสาทส่วนกลาง และเป็นผลมาจากความล้มเหลวของท่อประสาทที่จะปิดที่ปลายด้านบนหรือด้านล่างในวันที่ 21 ถึง 28 หลังการปฏิสนธิ [131,132] อัตราความชุกของ spina bifida และ anencephaly (NTDs ที่พบมากที่สุดสองประเภท) ในสหรัฐอเมริกาคือ 5.5 ถึง 6.5 ต่อการเกิด 10,000 คน [133]
เนื่องจากโฟเลตมีบทบาทในการสังเคราะห์ DNA และส่วนประกอบที่สำคัญอื่นๆ ของเซลล์ โฟเลตจึงมีความสำคัญเป็นพิเศษในช่วงที่เซลล์เติบโตอย่างรวดเร็ว [134] แม้ว่ากลไกนี้ยังไม่ได้รับการจัดตั้งขึ้นอย่างสมบูรณ์ แต่หลักฐานการทดลองทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าการบริโภคกรดโฟลิกอย่างเพียงพอโดยผู้หญิงช่วยป้องกัน NTDs ในสัดส่วนที่มาก [3,80,131,132,135,136]
ตั้งแต่ปี 1998 เมื่อเริ่มมีการเสริมกรดโฟลิกที่จำเป็นในสหรัฐอเมริกา อัตรา NTD ได้ลดลง 28% [133] อย่างไรก็ตาม ความแตกต่างทางเชื้อชาติและชาติพันธุ์ยังคงมีอยู่ อัตราความชุกของ NTD นั้นสูงที่สุดในกลุ่มผู้หญิงชาวสเปนและต่ำที่สุดในกลุ่มผู้หญิงผิวดำที่ไม่ใช่ชาวสเปน ปัจจัยที่อาจนำไปสู่ความไม่เสมอภาคเหล่านี้ ได้แก่ ความแตกต่างในการรับประทานอาหารและการรับประทานอาหารเสริม [137] เช่นเดียวกับปัจจัยอื่นๆ นอกเหนือจากสถานะของโฟเลต เช่น โรคเบาหวานของมารดา โรคอ้วน และการได้รับสารอาหารอื่นๆ (เช่น วิตามินบี 12) ซึ่งก็เช่นกัน เชื่อว่าจะส่งผลต่อความเสี่ยงของ NTDs [131,136,138-140] นอกจากนี้ ผู้หญิงที่มี 677C>T MTHFR polymorphism ซึ่งพบได้บ่อยในคนเชื้อสายฮิสแปนิกมากกว่าคนผิวขาว เอเชีย และแอฟริกันอเมริกัน อาจมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อโรค NTDs [1,3,27,40] ข้อพิจารณาอีกประการหนึ่งคือข้อเท็จจริงที่ว่าข้อมูลเกี่ยวกับอัตราความชุกของ NTD ถูกรวบรวมก่อนปี 2559 เมื่อองค์การอาหารและยาอนุมัติให้เติมกรดโฟลิกลงในแป้งมาซาข้าวโพดโดยสมัครใจ [15] ซึ่งเป็นส่วนประกอบที่บริโภคกันทั่วไปโดยประชากรชาวสเปน การเปลี่ยนแปลงนโยบายนี้ส่งผลกระทบต่อความไม่เสมอภาคของอัตรา NTD ระหว่างสตรีชาวสเปนและประชากรกลุ่มอื่นหรือไม่นั้นยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด
เนื่องจากประมาณ 50% ของการตั้งครรภ์ในสหรัฐอเมริกาเป็นไปโดยไม่ได้วางแผน สถานะของโฟเลตที่เพียงพอจึงมีความสำคัญเป็นพิเศษในช่วงก่อนตั้งครรภ์ก่อนที่ผู้หญิงจะรู้ตัวว่าตั้งครรภ์ FNB แนะนำให้สตรีที่สามารถตั้งครรภ์ได้ “บริโภคกรดโฟลิก 400 ไมโครกรัมต่อวันจากอาหารเสริม อาหารเสริม หรือทั้งสองอย่างนอกเหนือจากการบริโภคโฟเลตจากอาหารที่หลากหลาย” [2] บริการสาธารณสุขของสหรัฐอเมริกาและศูนย์ควบคุมและป้องกันโรคได้เผยแพร่คำแนะนำที่คล้ายคลึงกัน [36]
ผู้เขียนรีวิวอย่างเป็นระบบในปี 2560 สรุปได้ว่าการเสริมกรดโฟลิกป้องกันผู้ใช้จาก NTDs ในการศึกษาที่ดำเนินการก่อนที่การเสริมอาหารด้วยกรดโฟลิกจะเริ่มขึ้นในสหรัฐอเมริกา [141] แม้ว่าการศึกษาที่ดำเนินการตั้งแต่นั้นมาจะไม่ได้แสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ในการป้องกันที่ชัดเจน (อาจเป็นเพราะผลของการเสริมอาหาร ข้อบกพร่องในการออกแบบการศึกษา หรือขนาดตัวอย่างที่ไม่เพียงพอ) [141] U.S. Preventionive Services Task Force แนะนำให้ผู้หญิงทุกคนที่กำลังวางแผนที่จะเป็นหรือ สามารถตั้งครรภ์ได้ ให้รับประทานอาหารเสริมที่มีกรดโฟลิก 400 ถึง 800 ไมโครกรัมทุกวัน โดยเริ่มตั้งแต่ก่อนตั้งครรภ์อย่างน้อย 1 เดือน และกินต่อเนื่องไปจนถึง 2 ถึง 3 เดือนแรกของการตั้งครรภ์ [37]
FNB ไม่ได้ออกคำแนะนำสำหรับผู้หญิงที่ให้กำเนิดบุตรที่มี NTD และวางแผนที่จะตั้งครรภ์อีกครั้ง อย่างไรก็ตาม ผู้เชี่ยวชาญคนอื่นๆ แนะนำให้สตรีเหล่านี้ได้รับกรดโฟลิกเสริม 4,000 ถึง 5,000 ไมโครกรัมทุกวัน โดยเริ่มก่อนตั้งครรภ์อย่างน้อย 1 ถึง 3 เดือน และต่อเนื่องเป็นเวลา 2½ ถึง 3 เดือนหลังตั้งครรภ์ [131,142] ปริมาณเหล่านี้เกิน UL และควรอยู่ภายใต้การดูแลของแพทย์เท่านั้น [142]
การคลอดก่อนกำหนด ความพิการแต่กำเนิดของหัวใจ และความผิดปกติแต่กำเนิดอื่นๆ
จากการศึกษาเชิงสังเกต การเสริมกรดโฟลิกอาจเพิ่มอายุครรภ์เฉลี่ยและลดความเสี่ยงของการคลอดก่อนกำหนด [1,143] นอกจากนี้ กรดโฟลิกร่วมกับอาหารเสริมวิตามินรวมยังช่วยลดความเสี่ยงของโรคหัวใจพิการแต่กำเนิด อาจเป็นเพราะการพัฒนาของเนื้อเยื่อหัวใจขึ้นอยู่กับเซลล์ที่ต้องการโฟเลตในปริมาณมาก [1,2,131]
ผู้เขียนจากการศึกษาตามกลุ่มประชากรขนาดใหญ่ประมาณ 98% ของการเกิดทั้งหมดในแคนาดาระหว่างปี 1990 ถึง 2011 สรุปได้ว่าการเสริมกรดโฟลิกในอาหารสัมพันธ์กับการลดลงของอัตราความบกพร่องของหัวใจพิการแต่กำเนิดที่ไม่ใช่โครโมโซม 11% [144] ในกรณีศึกษาแบบควบคุมประชากรในแอตแลนตาที่เกี่ยวข้องกับทารก 3,987 คน ความบกพร่องของหัวใจแต่กำเนิดพบได้น้อยกว่าในทารกของผู้หญิงที่กินวิตามินรวมที่มีกรดโฟลิกในช่วงปริกำเนิดถึง 24% มากกว่าในทารกของผู้หญิงที่ไม่ได้กิน [145] . กรณีศึกษาแบบควบคุมในแคลิฟอร์เนียในทารก 866 คนให้ผลลัพธ์ที่คล้ายคลึงกัน [146] อย่างไรก็ตาม ไม่สามารถระบุได้ว่าการค้นพบจากการศึกษาเหล่านี้อาจมีสาเหตุมาจากส่วนประกอบของวิตามินรวมนอกเหนือจากกรดโฟลิกหรือไม่
การศึกษายังพบความสัมพันธ์ระหว่างการใช้กรดโฟลิกร่วมกับอาหารเสริมวิตามินรวมและการเกิดความผิดปกติของระบบทางเดินปัสสาวะที่ลดลง รอยแยกบนใบหน้าในช่องปาก ความบกพร่องของแขนขา และภาวะโพรงสมองคั่งน้ำลดลง แต่ผลการศึกษาเหล่านี้ไม่สอดคล้องกัน [2,131]
จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อทำความเข้าใจอย่างถ่องแท้ว่าการบริโภคกรดโฟลิกของมารดาอาจส่งผลต่อความเสี่ยงของผลลัพธ์การคลอดที่ไม่พึงประสงค์เหล่านี้ อย่างไรก็ตาม บทบาทของกรดโฟลิกในการป้องกัน NTDs และความพิการแต่กำเนิดอื่น ๆ ที่อาจเกิดขึ้นได้เน้นย้ำถึงความสำคัญของกรดโฟลิกในช่วงปริความคิด
Folate and Health
This section focuses on seven diseases and disorders in which folate might play a role: autism spectrum disorder; cancer; cardiovascular disease and stroke; dementia, cognitive function, and Alzheimer’s disease; depression; NTDs; and preterm birth, congenital heart defects, and other congenital anomalies.
Autism spectrum disorder
Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by difficulty communicating and interacting with other people, limited interests, and repetitive behaviors. The classification and diagnosis of ASD was changed in 2013 to include conditions previously known as autistic disorder, Asperger’s syndrome, and pervasive developmental disorder not otherwise specified [41]. The causes of ASD are not clear, but genetic and environmental factors (including infections) and prenatal exposure to certain drugs, pollutants, and pesticides are believed to play a role [42-45].
Emerging evidence suggests that periconceptional folic acid supplementation might reduce the risk of ASD or mitigate the potentially increased risk of ASD from prenatal exposure to certain drugs and toxic chemicals. The mechanism of these potential benefits is unknown, but it might be related to folic acid’s role in DNA methylation, which, in turn, can affect neurodevelopment [46-48].
Some, but not all, observational studies have shown associations between maternal use of folic acid and/or multivitamin supplements before and/or during pregnancy and lower risk of ASD in the women’s offspring. For example, the prospective Norwegian Mother and Child Cohort Study that included 85,176 children aged 3.3 to 10.2 years found that children of mothers who took up to 400 mcg per day folic acid during all of part of the time from 4 weeks before to 8 weeks after the start of pregnancy were 39% less likely to have autistic disorder than those whose mothers did not take the supplements [49]. The results showed no significant associations, however, between supplementation and Asperger’s syndrome or pervasive developmental disorder not otherwise specified. In a U.S. population-based, case-control study of 837 children, those born to mothers who consumed a mean of 600 mcg folic acid per day or more from supplements and fortified breakfast cereals during the first month of pregnancy had a 38% lower risk of ASD than those of mothers who consumed less than 600 mcg per day [50]. This association was strongest for mothers and children with the 677C>T MTHFR polymorphism. Similarly, a 2018 case-control cohort study of 45,300 Israeli children demonstrated a significantly decreased risk of ASD in children of mothers who took folic acid and/or multivitamin supplements before and/or during pregnancy [51]. Conversely, a longitudinal, population-based cohort of 35,059 pregnant Danish women and their children found no association between periconceptional folic acid or multivitamin use and ASD [52].
Periconceptional use of folic acid might mitigate the potentially increased risk of ASD in children exposed to certain drugs and neurotoxins in utero [43-45]. An analysis of data from the Norwegian Mother and Child Cohort Study, which included 104,946 children, found that children exposed to antiepileptic drugs (known to reduce folate in vivo) in utero were 5.9 to 7.9 times more likely to have autistic traits at ages 18 and 36 months if their mothers did not take folic acid periconceptionally than if they did [43]. In addition, the severity of autistic traits was inversely associated with both maternal plasma folate concentrations and folic acid doses. Similarly, in a U.S. study of 712 children, mothers exposed to any indoor pesticide during pregnancy who had folic acid intakes of 800 mcg or more per day during the first month of pregnancy were 1.7 times more likely to have a child with ASD than women with the same folic acid intakes who were not exposed to indoor pesticides [44]. The risk of ASD was even higher (2.5 times) if the women were exposed to indoor pesticides and had daily folic acid intakes of less than 800 mcg, suggesting that folic acid might attenuate the potentially increased risk of ASD from pesticide exposure.
Overall, the evidence to date suggests a possible inverse association between mothers’ periconceptional folic acid intakes and risk of ASD in their offspring. However, most, if not all, of the currently available data are observational, and confounding weakens the ability to demonstrate causal inference. Additional research and validation in other studies are needed before firm conclusions can be drawn.
Cancer
Several epidemiological studies have suggested an inverse association between folate intakes and status and the risk of colorectal, lung, pancreatic, esophageal, stomach, cervical, ovarian, breast, bladder, and other cancers [1,9,53,54]. Research has not established the precise nature of folate’s effect on carcinogenesis, but scientists hypothesize that folate might influence cancer development through its role in one-carbon metabolism and subsequent effects on DNA replication and cell division [54,55]. Evidence also indicates that folate might play a dual role in cancer initiation and progression [56]. That is, folate might suppress some types of cancer during the early stages of development, whereas high doses of folic acid taken after preneoplastic lesions have been established might promote cancer development and progression.
Results from clinical trials involving folic acid supplementation have been mixed. In addition, most trials have included other B-vitamins (frequently at doses well above RDA levels) and sometimes other nutrients, making it difficult to disentangle the effects, if any, of folic acid alone. For example, in a trial in France, 2,501 people with a history of cardiovascular disease received daily supplements of 560 mcg folic acid, 3 mg vitamin B6, and 20 mcg vitamin B12 for 5 years [57]. The researchers found no association between B-vitamin supplementation and cancer outcomes. In a combined analysis of two trials in Norway (where foods are not fortified with folic acid), supplementation with 800 mcg/day folic acid plus 400 mcg/day vitamin B12 for a median of 39 months in 3,411 people with ischemic heart disease increased cancer incidence rates by 21% and cancer mortality rates by 38% compared with no supplementation [58]. Findings from these Norwegian trials have raised concerns about folic acid supplementation’s potential to raise cancer risk.
The most thorough research has focused on folate’s effect on the development of colorectal cancer and its precursor, adenoma [1,54,59]. Several epidemiological studies have found inverse associations between high dietary folate intakes and the risk of colorectal adenoma and cancer [60-63]. For example, in the NIH-AARP Diet and Health Study, a cohort study of more than 525,000 people aged 50 to 71 years in the United States, individuals with total folate intakes of 900 mcg/day or higher had a 30% lower risk of colorectal cancer than those with intakes lower than 200 mcg/day [61]. Other studies, however, have found no significant associations between dietary folate intakes [64,65] or circulating folate concentrations [66,67] and colorectal cancer risk.
Several clinical trials have examined whether supplemental folic acid (sometimes in combination with other B-vitamins) reduces the risk of colorectal adenoma in individuals with or without a history of adenoma. In the Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study, which included 1,470 older women at high risk of cardiovascular disease, daily supplementation with 2,500 mcg folic acid, 50 mg vitamin B6, and 1,000 mcg vitamin B12 did not affect rates of colorectal adenoma during 7.3 years of intervention and about 2 years of postintervention follow-up [68]. A pooled analysis of three large clinical trials (one in Canada, one in both the United States and Canada, and one in both the United Kingdom and Denmark) found that folic acid supplementation for up to 3.5 years neither increased nor decreased adenoma recurrence rates in people with a history of adenoma [69]. However, in one of the studies included in the analysis, folic acid supplementation (1,000 mcg/day) significantly increased the risks of having three or more adenomas and of noncolorectal cancers, although it had no effect on colorectal cancer risk [70].
Folic acid supplementation also had no effect on the risk of all cancer types combined in the pooled analysis of three clinical trials cited above [69]. Similarly, a meta-analysis of 13 randomized trials showed no statistically significant effects of folic acid supplementation (median daily dose of 2,000 mcg) over an average treatment period of 5.2 years on overall cancer incidence or the incidence of colorectal, lung, breast, prostate, or other cancers [71].
Some research has found associations between folic acid supplementation and increased cancer risk. In a randomized clinical trial investigating osteoporotic fracture incidence in 2,919 participants aged 65 years or older with elevated homocysteine levels, those who received 400 mcg folic acid plus 500 mcg vitamin B12 and 600 IU vitamin D3 for 2 years reported a significantly higher cancer incidence, especially of colorectal and other gastrointestinal cancers, than those who received only 600 IU vitamin D3 [72]. In addition, a 2018 prospective study found that folic acid intake from fortified foods and supplements was positively associated with a risk of cancer recurrence among 619 patients with non–muscle-invasive bladder cancer, whereas natural folate intakes showed no significant association [73]. Higher plasma folate concentrations have also been associated with an increased risk of breast cancer in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation [74]. A secondary analysis of the study by Cole and colleagues [70] found that folic acid supplementation significantly increased the risk of prostate cancer [75] . Subsequent research has shown an association between increased cancer cell proliferation and higher serum folate concentrations in men with prostate cancer [76]. A meta-analysis of six randomized controlled trials that included a total of 25,738 men found that the risk of prostate cancer was 24% higher in men receiving folic acid supplements than those taking a placebo [77].
The mixed findings from clinical trials, combined with evidence from laboratory and animal studies indicating that high folate status promotes tumor progression, suggest that folate might play dual roles in cancer risk, depending on the dosage and timing of the exposure. Modest doses of folic acid taken before preneoplastic lesions are established might suppress cancer development in healthy tissues, whereas high doses taken after the establishment of preneoplastic lesions might promote cancer development and progression [9,59,78-81]. This hypothesis is supported by a 2011 prospective study that found an inverse association between folate intake and risk of colorectal cancer only during early pre-adenoma stages [82].
A 2015 expert panel convened by the National Toxicology Program and the National Institutes of Health Office of Dietary Supplements concluded that folic acid supplements do not reduce cancer risk in people with adequate baseline folate status. The panel also determined that the consistent findings from human studies that supplemental folic acid has an adverse effect on cancer growth justify additional research on the effects of folic acid supplementation on cancer risk [83]. Several important questions about these effects remain, including the dose and timing of folic acid supplementation that might exert tumor-promoting effects and whether this effect is specific to synthetic folic acid or other forms of folate [56].
Overall, the evidence to date indicates that adequate dietary folate intake might reduce the risk of some forms of cancer. However, the effects of supplemental folic acid on cancer risk are unclear, especially among individuals with a history of colorectal adenomas or other forms of cancer. More research is needed to fully understand how dietary folate and supplemental folic acid affect cancer risk and whether their effects differ by timing of exposure.
Cardiovascular disease and stroke
An elevated homocysteine level has been associated with an increased risk of cardiovascular disease [1,2]. Folate and other B vitamins are involved in homocysteine metabolism, and researchers have hypothesized that these micronutrients reduce cardiovascular disease risk by lowering homocysteine levels [1,84].
Folic acid (and vitamin B12) supplements lower homocysteine levels. However, these supplements do not actually decrease the risk of cardiovascular disease, although they appear to provide protection from stroke [84-93]. For example, in 5,442 U.S. women aged 42 or older who were at high risk of cardiovascular disease, daily supplements containing 2,500 mcg folic acid, 1 mg vitamin B12, and 50 mg vitamin B6 for 7.3 years did not reduce the risk of major cardiovascular events [88]. In a substudy of 300 participants, the supplementation also had no significant effects on biomarkers of vascular inflammation [90], but it did lower homocysteine levels by a mean of 18.5% [88]. Another clinical trial included 5,522 patients aged 55 years or older with vascular disease or diabetes from various countries (including the United States and Canada) that had a folic acid fortification program and some that did not [87]. Patients received 2,500 mcg folic acid plus 50 mg vitamin B6 and 1 mg vitamin B12 or placebo for an average of 5 years. Compared with placebo, treatment with B vitamins significantly decreased homocysteine levels but did not reduce the risk of death from cardiovascular causes or myocardial infarction. Supplementation did, however, significantly reduce the risk of stroke by 25%.
In a large trial in regions of China without folic acid fortification among 20,702 adults with hypertension but no history of stroke or myocardial infarction, supplementation with 800 mcg folic acid plus 10 mg enalapril (used to treat high blood pressure) for a median of 4.5 years significantly reduced the risk of stroke by 21% compared with enalapril alone [91]. The effect was more pronounced in participants with the lowest baseline levels of plasma folate. An analysis of 10,789 participants from this trial found that folic acid supplementation significantly reduced the risk of stroke by 73% among those who had a low platelet count and an elevated homocysteine level (increasing their risk of stroke) but had no significant effect on participants with a high platelet count and low homocysteine level [94]. These findings suggest that folic acid supplementation might primarily benefit those with insufficient folate levels, which are less common in countries, such as the United States, with folic acid fortification [95].
The authors of a 2012 meta-analysis of 19 randomized controlled trials that included 47,921 participants concluded that B-vitamin supplementation has no effect on the risk of cardiovascular disease, myocardial infarction, coronary heart disease, or cardiovascular death, although it does reduce the risk of stroke by 12% [85]. Likewise, the authors of the third update of a Cochrane review of the effects of homocysteine-lowering interventions on cardiovascular events concluded that folic acid supplementation alone or in combination with vitamin B6 and vitamin B12 does not affect the risk of myocardial infarction or death from any cause, but it does reduce the risk of stroke [96]. Three other meta-analyses have also found that folic acid is effective for preventing stroke, especially in populations exposed to no or partial folic acid fortification [93,97,98].
Overall, the available evidence suggests that supplementation with folic acid alone or in combination with other B-vitamins reduces the risk of stroke, especially in populations with low folate status, but does not affect other cardiovascular endpoints.
Dementia, cognitive function, and Alzheimer’s disease
Most observational studies conducted to date have shown positive associations between elevated homocysteine levels and the incidence of both Alzheimer’s disease and dementia [32,78,99-103]. Scientists hypothesize that elevated homocysteine levels might have a negative effect on the brain via numerous mechanisms, including cerebrovascular ischemia leading to neuronal cell death, activation of tau kinases leading to tangle deposition, and inhibition of methylation reactions [102]. Some, but not all, observational studies have also found correlations between low serum folate concentrations and both poor cognitive function and higher risk of dementia and Alzheimer’s disease [78,99,100,102,104].
Despite this evidence, most clinical trial research has not shown that folic acid supplementation affects cognitive function or the development of dementia or Alzheimer’s disease, even though supplementation lowers homocysteine levels. In one randomized, double-blind, placebo-controlled trial in the Netherlands, 195 people aged 70 years or older with no or moderate cognitive impairment received 400 mcg folic acid plus 1 mg vitamin B12; 1 mg vitamin B12; or placebo for 24 weeks [105]. Treatment with folic acid plus vitamin B12 reduced homocysteine concentrations by 36% but did not improve cognitive function. In another clinical trial in older adults (mean age 74.1 years) with elevated homocysteine levels, supplementation with 400 mcg folic acid plus 500 mcg vitamin B12 and 600 IU vitamin D3 for 2 years lowered homocysteine levels but did not affect cognitive performance compared with 600 IU vitamin D3 alone [106].
As part of the Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study, 2,009 U.S. women aged 65 years or older at high risk of cardiovascular disease were randomly assigned to receive daily supplements containing 2,500 mcg folic acid plus 1 mg vitamin B12 and 50 mg vitamin B6 or placebo [107]. After an average of 1.2 years, B-vitamin supplementation did not affect mean cognitive change from baseline compared with placebo. However, in a subset of women with a low baseline dietary intake of B vitamins, supplementation significantly slowed the rate of cognitive decline. In a trial that included 340 individuals in the United States with mild-to-moderate Alzheimer’s disease, daily supplements of 5,000 mcg folic acid plus 1 mg vitamin B12 and 25 mg vitamin B6 for 18 months did not slow cognitive decline compared with placebo [108].
A secondary analysis of a study in Australia (which did not have mandatory folic acid fortification at the time of the study) found that daily supplementation with 400 mcg folic acid plus 100 mcg vitamin B12 for 2 years improved some measures of cognitive function, particularly memory, in 900 adults aged 60 to 74 years who had depressive symptoms [109]. Another meta-analysis included 11 randomized controlled trials in over 20,000 older adults (mean age 60–82 years) that administered 400 to 2,500 mcg folic acid plus 20–1,000 mcg vitamin B12 in 10 trials and 3–50 mg vitamin B6 in 8 trials for 0.3 to 7.1 years. The supplementation significantly lowered homocysteine levels but did not affect cognitive aging, global cognitive function, or specific cognitive domains (including memory, speed, and executive function) [110].
Several large reviews have evaluated the effect of B vitamins on cognitive function. Most of the authors concluded that supplementation with folic acid alone or in combination with vitamins B12 or B6 does not appear to improve cognitive function in individuals with or without cognitive impairment [111-114]. Some noted, however, that when researchers took baseline homocysteine and B-vitamin status into account, B-vitamin supplementation slowed cognitive decline in individuals at high risk of cognitive decline [102,103]. For example, one trial in the Netherlands administered either 800 mcg folic acid or placebo daily for 3 years to 818 participants aged 50–70 years with elevated homocysteine levels (13 micromol/L or higher) and normal vitamin B12 levels [115]. Folic acid supplementation reduced homocysteine concentrations by 26% and significantly improved global cognitive function, memory, and information processing speed compared with placebo, but it did not affect sensorimotor speed, complex speed, or word fluency.
Additional clinical trials are needed to better understand the effects of folic acid supplementation on cognitive function and cognitive decline.
Depression
Low folate status has been linked to depression and poor response to antidepressants in some, but not all, studies. The possible mechanisms are unclear but might be related to folate’s role in methylation reactions in the brain, neurotransmitter synthesis, and homocysteine metabolism [116,117]. However, secondary factors linked to depression, such as unhealthy eating patterns and alcohol use disorder, might also contribute to the observed association between low folate status and depression [118].
In an ethnically diverse population study of 2,948 people aged 15 to 39 years in the United States, serum and erythrocyte folate concentrations were significantly lower in individuals with major depression than in those who had never been depressed [118]. An analysis of 2005-2006 NHANES data found that higher serum concentrations of folate were associated with a lower prevalence of depression in 2,791 adults aged 20 or older [116]. The association was statistically significant in females, but not in males. However, another analysis showed no associations between folate intakes from both food and dietary supplements and depression among 1,368 healthy Canadians aged 67–84 years [117]. Results from a study of 52 men and women with major depressive disorder showed that only 1 of 14 participants with low serum folate levels responded to antidepressant treatment compared with 17 of 38 with normal folate levels [119].
A few studies have examined whether folate status affects the risk of depression during pregnancy or after childbirth. A systematic review of these studies had mixed results [120]. One study included in the review among 709 women in Singapore found that compared with women with higher plasma folate concentrations (mean 40.4 nmol/L [17.8 ng/mL]) at 26–28 weeks’ gestation, those with lower plasma folate concentrations (mean 27.3 nmol/L [12.0 ng/mL]) had a significantly higher risk of depression during pregnancy but not after giving birth [121]. Another study of 2,856 women in the United Kingdom found no significant associations between red blood cell folate levels or folate intakes from food and dietary supplements before or during pregnancy and postpartum depressive symptoms [122]. More recently, a cohort study of 1,592 Chinese women found a lower prevalence of postpartum depression in women who took folic acid supplements for more than 6 months during pregnancy than in those who took them for less time [123].
Studies have had mixed results on whether folic acid supplementation might be a helpful adjuvant treatment for depression when used with traditional antidepressant medications. In a clinical trial in the United Kingdom, 127 patients with major depression were randomly assigned to receive either 500 mcg folic acid or placebo in addition to 20 mg of fluoxetine daily for 10 weeks [124]. Although the effects in men were not statistically significant, women who received fluoxetine plus folic acid had a significantly greater improvement in depressive symptoms than those who received fluoxetine plus placebo. Another clinical trial in the United Kingdom randomized 475 adults with moderate to severe depression who were taking antidepressant medications to either 5,000 mcg folic acid or placebo daily for 12 weeks in addition to their antidepressants [125]. Measures of depression did not improve in participants taking folic acid compared with those taking placebo. The authors of a systematic review and meta-analysis of four trials of folic acid (<5,000 mcg/day in two trials; =5,000 mcg/day in two trials) in combination with fluoxetine or other antidepressants in patients with major depressive disorder concluded that less than 5,000 mcg/day folic acid might be beneficial as an adjunct to serotonin reuptake inhibitor (SSRI) therapy [126]. The authors noted, however, that this conclusion was based on low-quality evidence. Another meta-analysis of four clinical trials found that 500–10,000 mcg folic acid per day for 6–12 weeks as an adjunctive treatment did not significantly affect measures of depression compared with placebo [127].
Other studies have examined the effects of 5-methyl-THF supplementation as an adjuvant treatment to antidepressants, and results suggest that it might have more promise than folic acid [126-129]. In a clinical trial in 148 adults with major depressive disorder, supplementation with 7,500 mcg/day 5-methyl-THF for 30 days followed by 15,000 mcg/day for another 30 days, both in conjunction with SSRI treatment, did not improve measures of depression compared with SSRI treatment plus placebo [130]. However, in a subsequent trial with the same study design in 75 adults, supplementation with 15,000 mcg/day 5-methyl-THF plus SSRI treatment for the full 60 days did significantly improve depression compared with SSRI treatment plus placebo [130].
The authors of a systematic review and meta-analysis of three trials of 5-methyl-THF (<15,000 mcg/day in one trial, and 15,000 mcg/day in two trials) in combination with fluoxetine or other antidepressants, concluded that 15,000 mcg/day 5-methyl-THF might be an effective adjunct to SSRI therapy in patients with major depressive disorder, although they noted that this conclusion was based on low-quality evidence [126]. In addition, evidence-based guidelines from the British Association for Psychopharmacology [128] and the Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments [129] state that 5-methyl-THF might be effective as an adjunct to SSRI treatment for depressive disorders.
Additional research is needed to fully understand the association between folate status and depression. Although limited evidence suggests that supplementation with certain forms and doses of folate might be a helpful adjuvant treatment for depressive disorders, more research is needed to confirm these findings. In addition, many of the doses of folate used in studies of depression exceed the UL and should be taken only under medical supervision.
NTDs
NTDs result in malformations of the spine (spina bifida), skull, and brain (anencephaly). They are the most common major congenital malformations of the central nervous system and result from a failure of the neural tube to close at either the upper or lower end on days 21 to 28 after conception [131,132]. The prevalence rate of spina bifida and anencephaly (the two most common types of NTDs) in the United States is 5.5 to 6.5 per 10,000 births [133].
Because of its role in the synthesis of DNA and other critical cell components, folate is especially important during phases of rapid cell growth [134]. Although the mechanism has not been fully established, clinical trial evidence shows that adequate periconceptional folic acid consumption by women prevents a substantial proportion of NTDs [3,80,131,132,135,136].
Since 1998, when mandatory folic acid fortification began in the United States, NTD rates have declined by 28% [133]. However, significant racial and ethnic disparities persist. NTD prevalence rates are highest among Hispanic women and lowest among non-Hispanic black women. Factors that might contribute to these disparities include differences in dietary and supplement-taking practices [137] as well as factors other than folate status—such as maternal diabetes, obesity, and intake of other nutrients (e.g., vitamin B12)—which are also believed to affect the risk of NTDs [131,136,138-140]. In addition, women with the 677C>T MTHFR polymorphism—which is more common in Hispanics than Caucasians, Asians, and African Americans—might have an increased risk of NTDs [1,3,27,40]. Another consideration is the fact that the data on NTD prevalence rates were collected before 2016, when FDA approved the voluntary addition of folic acid to corn masa flour [15], an ingredient commonly consumed by Hispanic populations. Whether this policy change has affected the disparities in NTD rates between Hispanic women and other populations is not yet known.
Because approximately 50% of pregnancies in the United States are unplanned, adequate folate status is especially important during the periconceptional period before a woman might be aware that she is pregnant. The FNB advises women capable of becoming pregnant to “consume 400 mcg of folic acid daily from supplements, fortified foods, or both in addition to consuming food folate from a varied diet” [2]. The U.S. Public Health Service and the Centers for Disease Control and Prevention have published similar recommendations [36].
The authors of a 2017 systematic review concluded that folic acid supplementation protected users from NTDs in studies conducted before food fortification with folic acid began in the United States [141]. Although studies conducted since that time do not demonstrate a clear protective association (possibly because of food fortification effects, study design flaws, or inadequate sample sizes) [141], the U.S. Preventive Services Task Force recommends that all women who are planning to become or capable of becoming pregnant take a daily supplement containing 400 to 800 mcg folic acid starting least 1 month before conception and continuing through the first 2 to 3 months of pregnancy [37].
The FNB has not issued recommendations for women who have given birth to a child with an NTD and plan to become pregnant again. However, other experts recommend that these women obtain 4,000 to 5,000 mcg supplemental folic acid daily starting at least 1 to 3 months before conception and continuing for 2½ to 3 months after conception [131,142]. These doses exceed the UL and should be taken only under medical supervision [142].
Preterm birth, congenital heart defects, and other congenital anomalies
According to observational studies, folic acid supplementation might increase mean gestational age and lower the risk of preterm birth [1,143]. In addition, folic acid in combination with a multivitamin supplement helps minimize the risk of congenital heart defects, possibly because cardiac tissue development depends on cells that require large amounts of folate [1,2,131].
The authors of a large population-based cohort study of about 98% of all births in Canada from 1990 to 2011 concluded that folic acid fortification of foods was associated with an 11% reduction in the rate of nonchromosomal congenital heart defects [144]. In a population-based case-control study in Atlanta involving 3,987 infants, congenital heart defects were 24% less common in the infants of women who took multivitamins containing folic acid during the periconceptional period than in the infants of women who did not [145]. A case-control study in California in 866 infants had similar results [146]. However, it is not possible to determine whether the findings from these studies could be attributed to components of multivitamins other than folic acid.
Studies have also found associations between the use of folic acid in combination with multivitamin supplements and reduced occurrence at birth of urinary tract anomalies, oral facial clefts, limb defects, and hydrocephalus, but the results of these studies have been inconsistent [2,131].
Additional research is needed to fully understand the extent to which maternal consumption of folic acid might affect the risk of these adverse birth outcomes. However, folic acid’s established role in preventing NTDs—and possibly other birth defects—underscores its importance during the periconceptional period.
