Multisystem Inflammatory Syndrome in Children and COVID-19

รศ. พญ. ธันยวีร์ ภูธนกิจ
อ. ดร. พญ สุวพร อนุกูลเรืองกิตติ์
อ. ดร. พญ วรรษมน จันทรเบญจกุล

สาขาวิชาโรคติดเชื้อ ภาควิชากุมารเวชศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย

*********************************************************************************************************************

เชื้อ SARS-CoV-2 เริ่มมีการระบาดตั้งแต่ ต้นปี พ.ศ. 2563 ที่เริ่มจากในประเทศจีน และ ขยายวงกว้างไปในทวีป ยุโรป เช่น ในอิตาลี อังกฤษ ฝรั่งเศส ในทวีปอเมริกา และ ในทวีปเอเซีย โดยในระยะแรกของการระบาด พบว่าโรค COVID19 ทำให้เกิดการติดเชื้อที่ปอด โดยโรคมีความรุนแรงในผู้สูงอายุ มีผลให้เกิดระบบทางเดินหายใจล้มเหลว และมีอัตราการ เสียชีวิตสูงในกลุ่มประชากรผู้สูงอายุ ซึ่งแตกต่างจากกลุ่มเด็กและวัยรุ่น ที่พบว่าอาการทางระบบทางเดินหายใจ มักจะเป็น อาการของระบบทางเดินกายใจส่วนต้น อาการปอดบวมพบได้น้อย

ต่อมาในเดือน เมษายน พ.ศ. 2563 เริ่มมีรายงานจากเมืองเบการ์โม ในประเทศอิตาลี ซึ่งเริ่มมีการระบาดของ SARS-CoV2 ตั้งแต่ในช่วงเดือน กุมภาพันธ์ พ.ศ.2563 พบว่า มีเด็กได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น Kawasaki-like ในช่วงเดือน มีนาคม ถึง เดือน เมษายน จำนวน 10 ราย ซึ่งอุบัติการณ์เพิ่มขึ้น 30 เท่า เมื่อเปรียบเทียบกับก่อนการระบาดของ SARSCoV2 โดยเด็ก 8 ราย ตรวจพบภูมิคุ้มกันต่อ SARS-CoV2 IgG หรือ IgM ที่บ่งบอกว่าเคยมีการติดเชื้อในช่วงเดือนที่ผ่านมา และมีข้อสังเกตที่สำคัญ คือ อายุเฉลี่ยของเด็กที่มีรายงานคือ 7.5 ปี (ซึ่งสูงกว่าเด็กที่ได้รับการวินิจฉัย Kawasaki ก่อนหน้านี้ ซึ่งมีอายุเฉลี่ย 3 ปี) และพบอาการแทรกซ้อนที่รุนแรงกว่า เช่น กล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ (myocarditis) ภาวะ Kawasaki diseases shock syndrome (KDSS) การตรวจนับเม็ดเลือดมักพบเม็ดเลือดขาวลิมโฟต์ไซท์ต่ำ เกร็ดเลือดต่ำ ผลการตรวจ ทางห้องปฏิบัติการเข้าได้กับภาวะ macrophage activating syndrome (MAS) อีกทั้งการรักษาใช้อิมมูโนโกลบูลิน ได้ผลไม่ ดีนัก ควรให้สเตียรอยด์ควบคู่ไปด้วย

รายงานจากกรุงปารีสประเทศผรั่งเศส พบผู้ป่วยเด็ก 21 รายในช่วงระหว่าง 27 เมษายน ถึง 11 พฤษภาคม 2564 ที่มีอาการของ Kawasaki-like โดยพบว่ามีอาการนำของระบบทางเดินอาหารเด่น (ร้อยละ 90) อาทิเช่น ปวดท้อง อาเจียน ถ่ายเหลว พบหลักฐานของการติดเชื้อ SARS-CoV2 (ตรวจพบเชื้อไวรัสจาก PCR 8 ราย ตรวจพบ SARS CoV2 IgG 19 ราย) พบภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญ กล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ (ร้อยละ 76) มีภาวะ KDSS (ร้อยละ 56) การรักษาใช้อิมมูโนโกลบูลิน โดยร้อยละ 24 ไม่ตอบสนองต่อการรักษา ต้องให้อิมมูโนโกลบูลินเป็นครั้งที่สอง และโดยรวมร้อยละ 46 ให้สเตียรอยด์ร่วม ด้วยในการรักษา
รายงานจากสหภาพยุโรปในวันที่ 15 พฤษภาคม พ.ศ. 2563 พบว่ามีรายงานผู้ป่วยเด็กที่มีอาการของ pediatric inflammatory multisystem syndrome (PIMS) ในสหภาพยุโรป และ อังกฤษ อย่างน้อย 230 ราย และเสียชีวิต 2 ราย
รายงานจากกรุงนิวยอร์ก ประเทศสหรัฐอเมริกา ในวันที่ 11 พฤษภาคม 2563 มีรายงานผู้ป่วยเด็กอย่างน้อย 85 รายที่มี อาการคล้ายกับ Kawasaki-like หรือ toxic shock syndrome ที่มีความเกี่ยวข้องกับการติดเชื้อไวรัส SARS-CoV2 โดยมี ผู้ป่วยเสียชีวิตอย่างน้อย 3 รายที่เกี่ยวกับเหตุการณ์นี้ และอีก 2 รายอยู่ในระหว่างการสอบสวนข้อมูล

เกณฑ์การวินิจฉัย Multisystem Inflammatory Syndrome in Children

องค์การอนามัยโลกประกาศเกณฑ์ที่ต้องเฝ้าระวังและได้ให้ค านิยามของกลุ่มอาการนี้ว่า Multisystem inflammatory disorder in children and adolescent เมื่อวันที่ 15 พฤษภาคม พ.ศ. 2563 ส าหรับทางยุโรปตั้งชื่อภาวะนี้ว่า paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 infection (PIMS-TS) และทาง สหรัฐอเมริกา CDC ได้ตั้งชื่อว่า Multisystem Inflammatory syndrome in children (MIS-C) ซึ่งมีอาการ อาการแสดง และผลทางห้องปฏิบัติการไปในแนวทางเดียวกัน และบางส่วนใกล้เคียงกับเกณฑ์การวินิจฉัยโรค Kawasaki diseases ดัง แสดงในตาราง

เกณฑ์การวินิจฉัย

WHO Criteria: Multisystem inflammatory disorder in children and adolescent (MID-CA) (5)

อาการ

ไข้มากกว่า3 วัน และ อาการอย่างน้อย 2 ใน 4 ดังต่อไปนี้

1. ผื่น ตาแดงแบบไม่มีขี้ตา หรืออาการ อักเสบของเยื่อบุต่างๆ (ปาก มือ เท้า)

2. ความดันต่ำหรือช็อค

3. ความผิดปกติของระบบหัวใจและ หลอดเลือด เช่น เยื่อหุ้มหัวใจอักเสบ ลิ้นหัวใจอักเสบ เส้นเลือดหัวใจผิดปกติ โดย การตรวจคลื่นเสียงความถี่สูง หรือ มีการ สูงขึ้นของ Troponin/NT-proBNP

4. อาการของระบบทางเดินอาหาร เช่น ปวดท้อง ท้องเสีย อาเจียน

ผลตรวจทาง ห้องปฏิบัติการ

มีค่าการอักเสบสูง เช่น Erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP) หรือ procalcitonin

อื่นๆ

ตรวจไม่พบการติดเชื้อจากเชื้ออื่นๆ เช่น เชื้อแบคทีเรียอื่นๆ

ผลการตรวจโควิด19(COVID-19)

มีหลักฐานการติดเชื้อไวรัส SARS CoV2 จากวิธีการตรวจต่างๆเช่น RT-PCR, antigen test หรือ serology หรือมี ประวัติสัมผัสผู้ป่วยยืนยันการติดเชื้อไวรัส โคโรนา 2019

การตรวจทางห้องปฏิบัติการเพื่อหาหลักฐานการติดเชื้อไวรัส SARS CoV2 (8)

1. การตรวจหาเชื้อไวรัส ด้วยวิธีการตรวจหาสารพันธุกรรมจากวิธี Reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) จากสิ่งส่งตรวจทางเดินหายใจ เพื่อตรวจ RNA gene target เช่น envelope (env), nucleocapsid (N), Spike (S), RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) และ ORF1 gene ซึ่งสามารถตรวจพบตั้งแต่วันแรกของการมีอาการและ ค่อยๆลดลงประมาณ 3 สัปดาห์ส าหรับความไวของการตรวจขึ้นกับชนิดของตัวอย่างสิ่งส่งตรวจด้วย โดย brochoalveolar lavage จะมีความไวสูงที ่สุด ตามด้วย sputum, nasal swab และ pharyngeal swab ตามลำดับสำหรับผู้ป่วยที่แสดง อาการของ MISC ซึ่งเกิดจากภาวะการเปลี่ยนแปลงของระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายตามหลังการติดเชื้อระยะหนึ่งแล้ว จึง มักจะตรวจไม่พบเชื้อในระบบทางเดินหายใจ จากรายงานในประเทศอังกฤษ ในผู้ป่วยเด็ก 58 ที่ได้รับการวินิจฉัย PIMS-TS พบ SARS-CoV-2 PCR ให้ผลบวกร้อยละ 26(9)

2. การตรวจภูมิคุ้มกัน มักจะตรวจพบในสัปดาห์ที่ 2 ของการติดเชื้อ โดยในระยะแรกของการติดเชื้อ จะตรวจพบ IgA หรือ IgM และค่อยๆลดลงหลังจากในสัปดาห์ที่4-8 ของการติดเชื้อ สำหรับ IgG จะคงอยู่ได้นานกว่า 2 เดือน จึงแนะนำให้ใช้ในการ ตรวจในกลุ่มผู้ป่วยที่มีอาการแสดงที่เข้าข่ายของ MISC จากรายงานในประเทศอังกฤษ ในผู้ป่วยเด็ก 58 ที่ได้รับการวินิจฉัย PIMS-TS พบ SARS-CoV-2 IgG ให้ผลบวกร้อยละ 87 (9)

การรักษาภาวะ Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) (10-11)

ปัจจุบันยังไม่มีแนวทางการรักษาภาวะ MIS-C ชัดเจน จากรายงานส่วนใหญ่ให้การรักษาโดยใช้แนวทางเช่นเดียวกับ การรักษา Kawasaki disease แต่ยังไม่มีการศึกษาเปรียบเทียบประสิทธิภาพของการรักษาด้วยวิธีต่าง ๆ

หลักในการรักษา ประกอบด้วย

การให้การรักษาแบบประคับประคอง ประกอบด้วย การให้สารน ้าอย่างเหมาะสม การให้ยากลุ่ม inotropic drugs ช่วย การหายใจตามความเหมาะสม ในบางรายที่อาการรุนแรงมาก อาจต้องใช้เครื่องพยุงการท างานของหัวใจและปอด (extracorporeal membranous oxygenation, ECMO)
การให้ยากลุ่มต้านการอักเสบ (Anti-inflammatory measures)

จากรายงานส่วนใหญ่ให้การรักษาเช่นเดียวกับ การรักษา Kawasaki disease โดยการให้ Intravenous immunoglobulin (IVIG) ขนาด 2 กรัม/กิโลกรัม การให้ ยา aspirin เพื่อลดโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนของหลอดเลือดหัวใจ โดยขนาดยา aspirin ยังหลากหลายทั้งแบบ high dose 80-100 มก./กก./วัน ซึ่งต้องระวังผลข้างเคียงเรื่องเลือดออกง่าย หรือการให้ขนาดยาแบบ low dose 3-5 มก./กก./วัน
Pulse methylprednisolone นาน 3 วัน พิจารณาให้ร่วมด้วยส าหรับในรายที่มีอาการรุนแรงหรือเป็น กลุ่มเสี่ยงสูง ได้แก่ ทารก, Kawasaki shock syndrome, CRP >130 g/dL, การตรวจ echocardiogram พบ Z score >2.5 หรือตรวจพบ aneurysms
ยาอื่น ๆ เช่น Interleukin-1 receptor antagonist (ยา anakinra), Anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody (ยา tocilizumab) ยังไม่มีข้อมูลด้านผลการรักษาที่ชัดเจน ผู้เชี่ยวชาญพิจารณาให้ใช้ใน กรณีที่มีอาการที่เข้าได้กับ cytokine release syndrome กล่าวคือ อาการไข้ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย IVIG และ steroid ร่วมกับมีค่าการอักเสบ inflammatory marker (C-reactive protein, D-dimer, ferritin) และ proinflammatory cytokines (IL-6) สูง

ประสบการณ์ในการรักษาผู้ป่วย จากรายงานของประเทศฝรั่งเศส ในผู้ป่วยเด็ก MIS-C จ านวน 21 ราย ทุก รายได้รับการรักษาด้วย IVIG ขนาด 2 กรัม/กก. และยา aspirin ขนาด 3-5 มก./กก./วัน มีผู้ป่วยจ านวน 7 ราย ได้รับยา corticosteroid ขนาดยา 2-10 มก./กก./วันร่วมด้วย มีผู้ป่วยจ านวน 5 ราย (ร้อยละ 24) ที่ไม่ตอบสนอง ต่อการรักษาด้วย IVIG ในครั้งแรก จึงได้รับการรักษาด้วย IVIG ครั้งที่ 2 ร่วมกับ corticosteroid 2 มก./กก./วัน

โดยสรุป

ภาวะ Multisystem Inflammatory Syndrome in Children หรือ paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 infection เป็นกลุ่ม อาการที่ควรเฝ้าระวัง และ ในการวินิจฉัยควรส่งตรวจภูมิคุ้มกันวิทยาเพื่อค้นหาร่องรอยของการติดเชื้อ SARS-CoV2 ร่วมด้วย สำหรับการรักษานั้น ควรมีความระมัดระวัง เนื่องจากมีความรุนแรงสูงกว่า Kawasaki syndrome และ มี โอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนในระยะแรก เช่น ภาวะช้อค หรือ ภาวะแทรกซ้อนในระยะยาว เช่น coronary aneurysm ได้มากกว่า และในบางกรณี ควรให้ยาต้านการอักเสบเพิ่มเติมจากการรักษาด้วย intravenous immunoglobulin

บรรณานุกรม

1. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study.Lancet. 2020 May 13. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31103-X.

2. Kawasaki-like multisystem inflammatory syndrome in children during the covid-19 pandemic in Paris, France: prospective observational study BMJ 2020; 369 doi: https://doiorg.cuml1.md.chula.ac.th/10.1136/bmj.m2094

3. ECDC. Paediatric inflammatory multisystem syndrome and SARSCoV-2 infection in children, 2020. https://www.ecdc.europa.eu/ sites/default/files/documents/covid-19-risk-assessmentpaediatricinflammatory-multisystem-syndrome-15-May-2020.pdf

4. New York State Government. Amid Ongoing COVID-19 Pandemic, Governor Cuomo Announces New York is Notifying 49 Other States of COVID-Related Illness in Children 2020 [11/05/2020]. Available from: https://www.governor.ny.gov/news/amid-ongoing-covid-19-pandemic-governorcuomo-announces-new-yorknotifying-49-other-states.)

5. World health organization. Multisystem inflammatory syndrome in children and adolescent with COVID-19. Scientific brief 15 May 2020. CC BY-NC-SA 3.0 IGO Available from https://www.who.int/publications/i/item/multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-andadolescents-with-covid-19

6. Royal College of Paediatrics and Child Health, editor. Guidance: Paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with COVID-19. UK: Royal College of Paediatrics and Child Health; 2020. 1 May 2020. Available from: https://www.rcpch.ac.uk/sites/default/files/2020-05/COVID-19-Paediatric-multisystem- %20inflammatory%20syndrome-20200501.pdf

7. CDC. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Associated with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), 2020.https://emergency.cdc.gov/han/2020/han00432.asp

8. Sethuraman N, Jeremiah SS, Ryo A. Interpreting diagnostic test for SARS-CoV2. JAMA. Published online May 06, 2020. Doi:10.1001/jama.2020.8259

9. Whittaker E, Bamford A, Kenny J, et al. Clinical characteristics of 58 children with a Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated With SARS-CoV-2. JAMA. 2020 Jun 8. doi: 10.1001/jama.2020.10369.